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Síndrome de Down: ¿otra causa de inmunosupresión asociada con dermatofibromas eruptivos múltiples?

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Síndrome de Down: ¿otra causa de inmunosupresión asociada con dermatofibromas eruptivos múltiples?
Benigno Monteagudo1, Óscar Suárez-Amor1, Miguel Cabanillas1, Álvaro León-Mateos1, Javier Pérez-Valcárcel2, Cristina de las Heras1
Dermatology Online Journal 15 (9): 15

1. Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos, Ferrol, Españ
2. Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos, Ferrol, España.


Abstract

English: The term "multiple eruptive dermatofibromas" usually refers to a clinical situation characterized by the development of between five and eight dermatofibromas during a period of up to four months. It is usually linked to immunodeficiency associated conditions as autoimmune disorders, hematologic malignancies, HIV infection, and transplants. We report three patients with Down syndrome. One patient had psoriatic arthritis under treatment with methotrexate, one had Graves-Basedow disease, and one had hypercholesterolemia. All three patients developed multiple eruptive dermatofibromas. We suggest that the immunologic disturbances associated with Down syndrome, together with other underlying conditions present in these patients, could trigger the development of cutaneous lesions. Español: El término "dermatofibromas eruptivos múltiples" se emplea actualmente para definir la aparición de 5 a 8 lesiones en menos de 4 meses. Suele presentarse en estados de inmunodeficiencia causados por enfermedades autoinmunes en tratamiento con fármacos inmunosupresores, neoplasias hematológicas, infección por el virus de inmunodeficiencia humana y trasplantes, pero también puede aparecer en personas sanas. Describimos tres pacientes con síndrome de Down y artropatía psoriásica a tratamiento con metotrexato, enfermedad de Graves-Basedow e hipercolesterolemia respectivamente, que desarrollaron dermatofibromas eruptivos múltiples. Especulamos con que la alteración inmunológica inherente a dicho síndrome junto a la patología de base sea causa de dicha asociación.



Introduction

The term "multiple eruptive dermatofibromas" usually refers to a clinical situation characterized by the development of between five and eight dermatofibromas during a period of up to four months. It is usually linked to immunodeficiency associated conditions as autoimmune disorders, hematologic malignancies, HIV infection, and transplants.

In the last year our clinic has seen three different cases of women diagnosed with Down syndrome. They were aged between 42 and 47. One patient had been under treatment for three years for psoriatic arthritis with a single does of 7.5 mg dose of methotrexate, one had Graves-Basedow disease, and one had hypercholesterolemia. All three patients developed multiple eruptive dermatofibromas. Their clinical histories reported progressive development of multiple asymptomatic or slightly painful cutaneous lesions during a variable period from 3 months to 3 years. None reported a family history of similar lesions. Physical examination showed between 7 and 44 brown, tough, well-edged 0.5 cm to 2 cm nodules located on the trunk and upper and lower limbs. Lateral compression of the nodules was followed by tethering of the overlying epidermis to the underlying lesion, a phenomenon called the "dimple sign." Dermoscopy showed a central white patch and peripheral delicate pigment network.

In summary, we present three new cases of multiple eruptive dermatofibromas in patients with Down syndrome. We consider it probable that this association is not coincidental, but due to factors associated with the physiopathology of Down syndrome. The influence of immune factors seems important to us, but further research is needed to prove that hypothesis.


Introducción

El dermatofibroma (DF), también denominado histiocitoma, fibrohistiocitoma cutáneo, fibrosis nodular subepidérmica, xantoma fibroso o angioma esclerosante, es un tumor dérmico benigno de estirpe fibrohistocitaria muy frecuente en la práctica dermatológica diaria. Se presenta como un tumor firme normalmente hiperpigmentado y de alrededor de 1 cm de diámetro, que normalmente aparece en extremidades inferiores de mujeres de edad media. Histológicamente se caracteriza por un nódulo dérmico, de límites mal definidos, compuesto de cantidades variables de fibroblastos, colágeno, capilares e histiocitos. El tratamiento no suele ser necesario. Se discute si es un auténtico tumor o si en realidad es una proliferación reactiva ante picaduras de insectos, foliculitis o traumatismos [1, 2, 3].

Se han descrito más de 40 variantes clínico-patológicas del DF clasificadas en función de su presentación clínica, peculiaridades estructurales, en el estroma o variaciones en la composición celular [4, 5]. Existen muchas otras subvariantes dado que el 10% de todos los DF son combinados al concurrir dos o más formas histopatológicas [6] o son formas de transición. Ésto apoya la idea de que todas las variantes son distintas expresiones morfológicas de un mismo tumor [3].

Lo habitual es encontrar lesiones solitarias, pero existen formas poco frecuentes llamadas DF múltiples, a veces agrupadas en una determinada región anatómica, y DF eruptivos múltiples (DFEM). El primer caso fue descrito por Baraf y Shapiro en 1970 utilizando el término "múltiple" si se presentaban más de 15 elementos [7]. La expresión "DFEM" se emplea actualmente para definir la aparición de 5 a 8 lesiones en menos de 4 meses, lo que incluiría los casos incipientes [8]. Los DFEM suelen surgir en pacientes con una inmunodeficiencia en el contexto de enfermedades autoinmunes en tratamiento con fármacos inmunosupresores, neoplasias hematológicas, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y trasplantes, pero también en sanos [9].

Describimos tres nuevos casos de DFEM en el contexto de pacientes con síndrome de Down (SD); asociación que sólo hemos encontrado referida en una ocasión en la literatura médica [10].


Casos clínicos

En el último año hemos tenido la oportunidad de observar tres mujeres con SD (Tabla 1), de edades entre los 42 y 47 años, con hipercolesterolemia, artropatía psoriásica a tratamiento con 7.5 mg semanales de metotrexato en los últimos 3 años y enfermedad de Graves-Basedow respectivamente, que consultaron por la aparición de forma progresiva en un período de tiempo de entre 3 meses y 3 años, de múltiples lesiones asintomáticas o levemente dolorosas. No referían antecedentes familiares de lesiones similares.


Figure 1
Figura 1. Paciente 3: Siete lesiones rojo-parduzcas situadas en la extremidad inferior derecha

A la exploración física se apreciaron entre 7 y 44 tumores firmes parduzcos, bien delimitados, de menos de 2 cm de diámetro, localizados en el tronco y las extremidades superiores e inferiores (Fig. 1). La compresión lateral producía una depresión de la piel suprayacente (signo del hoyuelo). Con el dermatoscopio se apreciaba un fino retículo pigmentado periférico y un área central blanquecina.

En todos los casos se realizó un control analítico, que incluía hemograma, perfil bioquímico, fracciones C3 y C4 del complemento, hormona estimulante de la tiroides (TSH), proteinograma, cuantificación de inmunoglobulinas (Ig) y serología para hepatitis B, hepatitis C y VIH; que fueron normales o negativos. Sólo destacó en la 1ª paciente un colesterol total de 230 mg/dl, una IgG de 1720 mg/dl (valores normales de 751 a 1560 mg/dl) y los anticuerpos antinucleares (ANA) positivos con unos títulos 1/80 con patrón mixto (moteado y nucleolar); en la 2ª paciente unos niveles altos de gammaglutamiltranspeptidasa (37 unidades por litro cuando los valores normales son entre 1 y 24), niveles de ANA 1/80 patrón mixto y una IgA de 505 mg/dl (normal 82-453 mg/dl); y en la 3ª paciente unos niveles de IgM de 32 mg/dl (niveles normales: 46-300 mg/dl).


Figure 2
Figura 2. Paciente 3: Neoformación mesenquimal benigna con diferenciación fibrohistiocitaria en dermis con hiperplasia de la epidermis suprayacente. (Hematoxilina-eosina, x100)

Con el diagnóstico clínico de DF se procedió a una extirpación simple de una lesión localizada en la región pretibial de dos de las pacientes (paciente 1 y 3), cuyo estudio histopatológico mostró una proliferación nodular mal delimitada, constituida por histiocitos, capilares y fibroblastos entre haces gruesos de colágeno, que ocupaba la dermis media y profunda, respetando una estrecha banda superficial. La epidermis suprayacente era acantósica y papilomatosa con hiperpigmentación basal (Fig. 2).


Discusión

Se han descrito menos de 80 casos de DFEM con un predominio del sexo femenino, una edad media cercana a los 40 años y las lesiones localizadas normalmente en las extremidades. Alrededor del 70% de los casos se presentan en personas con alguna enfermedad de base que, en su mayoría (80%), implica un estado de inmunodeficiencia [11, 12]. Sobre todo son enfermedades autoinmunes tratadas con drogas inmunosupresoras (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, dermatomiositis, psoriasis, pénfigo vulgar, miastenia gravis y colitis ulcerosa) [13, 14, 15], neoplasias (leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, síndrome de Sezary, mieloma múltiple IgA y micosis fungoide) [11, 16], infección por el VIH [17, 18] (en algunos pacientes con infección por el VIH las lesiones se desarrollan tras introducir la terapia antirretroviral combinada) [19], sarcoidosis y en pacientes trasplantados de órganos sólidos. También hay asociaciones con obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia [20], hidronefrosis, hipertensión pulmonar primaria [21], diabetes mellitus, embarazo, dermatitis atópica [22] (incluso casos familiares, puede estar relacionado con la alteración del sistema inmune que presenta esta dermatosis) [23], enfermedad de Graves-Basedow [24] y en personas sanas [12]. Muchos autores consideran que la inmunosupresión desempeña un papel en la patogenia de los DFEM y que la aparición de éstos debe alertarnos sobre una posible alteración inmunológica [9, 13, 17].

El SD es una alteración genética frecuente asociada a un aumento en la incidencia de manifestaciones mucocutáneas tales como dermatitis atópica, xerosis, queratosis pilar, dermatitis seborreica, psoriasis, alopecia areata, alopecia andrógena, tricotilomanía y canicie precoz, vitíligo, elastosis perforante serpiginosa, hiperqueratosis palmo-plantar, pitiriasis rubra pilar, siringomas, calcinosis cutis similar a milia, anetodermia, carotinemia, pliegue palmar transverso, cutis marmorata, livedo reticular, acrocianosis, queilitis fisurada o angular, lengua fisurada, geográfica y con hipertrofia de papilas, macroglosia, acné, foliculitis, verrugas, escabiosis y tiñas [25, 26, 27, 28]. Estos pacientes presentan una mayor frecuencia de alteraciones inmunológicas (enfermedades autoinmunes), metabólicas (dislipemia y alteraciones tiroideas sobre todo hipotiroidismo subclínico y tiroiditis autoinmune) y tumorales (leucemia) relacionadas con los DFEM [25, 26]. El SD se considera una inmunodeficiencia secundaria [29] por la presencia en estos pacientes de una disfunción inmunológica con alteraciones como: a) la respuesta inmunológica celular, con reducción en el número total de linfocitos T y un recuento porcentualmente alto de células CD8+ y absoluto bajo de CD4+; b) la respuesta humoral, con una producción disminuida de interleucina-2, niveles elevados de IgG y bajos de IgM; y c) la función fagocítica, con disminución en la quimiotaxis [25, 30, 31].

Es indicativo que las 4 pacientes con SD descritas, incluyendo los 3 casos actuales y el encontrado en la literatura [10], presentan unas características similares como ser mujeres, de 37 a 47 años de edad y con lesiones localizadas tanto en tronco como en extremidades superiores e inferiores. Otros aspectos que comparten son habituales en el SD como la alteración de los niveles de Igs y la positividad de los ANA. Tres de ellas presentan en sus antecedentes personales procesos que se han relacionado con la aparición de DFEM: artropatía psoriásica a tratamiento con metotrexato (enfermedad autoinmune tratada con droga inmunosupresora), enfermedad de Graves-Basedow e hipercolesterolemia (Tabla 1). Llama la atención que en las series de pacientes con SD donde se estudian sus dermatosis no se aprecien DF [32-34], quizá debido a que los grupos a estudio incluyen individuos más jóvenes. En cualquier caso dado que la esperanza de vida de estos pacientes se ha incrementado significativamente [25] es posible que en próximos estudios aparezcan casos de DFEM.

En conclusión, presentamos tres nuevos casos de DFEM en pacientes con SD. Consideramos probable que esta asociación no ocurra por azar, sino que se deba a factores relacionados con la fisiopatología del SD. La influencia de factores inmunológicos nos parece importante, pero son necesarias investigaciones adicionales para probar esta hipótesis.

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