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Resumen
Los linfomas cutáneos de células T son un grupo heterogéneo de linfomas cutáneos no-Hodgkin. En Estados Unidos la incidencia de estas enfermedades está aumentando más rápidamente que la de cualquier otro cáncer. Desencadenantes ambientales pueden ser importantes en el desarrollo de enfermedades malignas. Se revisa la terapia actual con énfasis en un nuevo retinoide, el targretin.
Linfoma cutáneo de células T (LCCT) y micosis fungoide (MF) son términos que frecuentemente se utilizan de forma intercambiable. Esto no es realmente correcto, ya que la MF es en realidad un subtipo de LCCT que se desarrolla a partir de manchas y placas cutáneas. Por otra parte, la variante leucémica de la MF, el síndrome de Sézary, no ha sido estrictamente definida. La Sociedad Internacional para los Linfomas está intentando alcanzar una definición de consenso. Además, aunque raros, existen linfomas anaplásicos de células grandes que son CD30 positivos, al igual que las células de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin. Este tipo de linfoma de células grandes está dentro del espectro de la papulosis linfomatoide, la cual puede cursar en brotes sin auténtica progresión. Sin embargo, si una lesión progresa la redenominamos como linfoma anaplásico de células grandes. Esta entidad en concreto puede empezar tanto en la piel como en los ganglios linfáticos, pero tiene un mejor pronóstico cuando es de origen cutáneo. Otras formas menos comunes de LCCT son el linfoma de células T subcutáneo, el linfoma de células T paniculítico y el linfoma de células T angiocéntrico.
Existe un número limitado de terapias para el LCCT aprobadas por la FDA. Los tratamientos aprobados hace más tiempo son la mostaza nitrogenada, la vinblastina y el metotrexate, la única medicación oral aprobada para el LCCT. La fotoferesis fue aprobada en 1987, y aunque inicialmente sólo se utilizó en pacientes eritrodérmicos, en la actualidad su uso se ha generalizado. Finalmente, el año pasado se aprobó el uso de la Ontac(DABIL-2), una toxina de fusión que se fija al receptor CD25 IL-2. También se discuten otros tratamientos que están siendo desarrollados y aún no han sido aprobados.
Las células T, tanto CD4 como CD8, son linfocitos que se estimulan por la acción de los macrófagos (MHCDR y de Clase I, respectivamente). Una vez estimulada, la célula T sufre un proceso de proliferación y expansión. Algunas de estas células se convertirán en células de memoria. Otras sufrirán un proceso de apoptosis o de muerte celular programada. En el LCCT una memoria celular crece y se acumula de forma continuada. Por tanto, una hipótesis atractiva es que en la MF hay una formación persistente de células T estimuladas de forma clonal. La consecuente pérdida de la capacidad de memoria celular para la apoptosis es uno de los pasos iniciales en el desarrollo de un linfoma.
Los receptores cutáneos locales también son esenciales en el desarrollo del LCCT. El LCCT es una enfermedad de los linfocitos T residentes en la piel. En el LCCT, células que carecen de CD7 son atraídas hacia la piel donde pueden encontrarse con una serie de antígenos y ser estimuladas para dividirse. El antígeno estimulante podría ser un antígeno cutáneo, virus, bacteria u hongo. No se ha caracterizado ningún antígeno importante, y éstos podrían ser diferentes en cada paciente con LCCT, tal y como sugiere la gran variación en los receptores de las células T de estos pacientes. Hasta el 30% de los pacientes con MF podrían haber sido estimulados por estafilococos actuando a modo de superantígenos. Realmente, en algunos casos se han observado dermatofitos en la biopsia de LCCT y éstos han respondido al tratamiento antifúngico. Un número reducido de casos tenía lepra y LCCT en la misma lesión, y el LCCT remitió con el tratamiento de la lepra. De igual forma, pacientes con foliculitis estafilocócica en las lesiones de MF mejorarán sustancialmente, o incluso curarán, con la administración de doxiciclina y mupirocina. También hemos tenido una serie de pacientes en los que el LCCT parecía estar estimulado por ciertos medicamentos. La suspensión de dichos medicamentos favoreció la curación. Otros tipos de estímulos inflamatorios crónicos también pueden conducir al desarrollo de una MF. Un paciente se cayó y se incrustó gravilla en su cadera. En dicha localización se desarrolló una placa de evolución crónica e histología característica de parapsoriasis. Quince años después la biopsia era diagnóstica de MF.
Generalmente, los pacientes en un Estadio I de MF han sido biopsiados en múltiples ocasiones para llegar al diagnóstico. Realizar el diagnóstico de MF es difícil porque las lesiones evolucionan a partir de dermatitis crónicas eccematosas o de dermatitis psoriasiformes. La MF es benigna en el comienzo, pero está en el límite entre la inflamación y la malignidad. De igual forma, ahora sabemos que la inflamación producida por el Helicobacter pylori estimula el desarrollo del linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), un linfoma de células B.
Ahora sabemos que a medida que los pacientes progresan desde un Estadio I a un Estadio III (eritrodérmico) o IV (borramiento ganglionar) hay un cambio en la respuesta inmune de una respuesta tipo Th1 (interferón-gamma, IL-2),la cual se observa en las lesiones iniciales de MF, a una respuesta tipo Th2. Cuando los pacientes desarrollan un síndrome de Sézary aparece la eosinofilia periférica. Dos citoquinas, la IL-10 y la IL-12 podrían ser importantes en las modificaciones de este parámetro.
Los dos recientes artículos de Stanford y la UCSF son buenas noticias para los pacientes con un LCCT. Estos trabajos demuestran que no hay diferencias entre la supervivencia de los pacientes en un Estadio inicial IA y la de los controles normales. Sólo uno de cada diez desarrollará un linfoma sistémico. El 80% de los pacientes en un Estadio IB o IIA sobreviven con un buen estado general a los diez años. Este pronóstico es el argumento para una terapia muy diferente a la del resto de los linfomas.
La MF es una enfermedad difícil de diagnosticar y de tratar. Cada año hay aproximadamente unos cien casos nuevos de MF en el MD Anderson y aproximadamente mil casos nuevos en los Estados Unidos. Existe una gran heterogeneidad en los aspectos clínicos. No se han establecido directrices de seguimiento estándar. A diferencia de otros tipos de linfomas y de otras enfermedades malignas no se han realizado ensayos clínicos grandes. Los tratamientos del LCCT van fundamentalmente dirigidos a paliar los síntomas, ya que el LCCT no tiene cura. La terapia dirigida a la piel es la fundamental, pero existen otros tratamientos que incluyen modificadores de la respuesta biológica y terapéuticas citotóxicas sistémicas. Finalmente, áreas nuevas de tratamiento usan toxinas dirigidas. También existe la esperanza de ser capaces de vacunar a cada paciente con LCCT frente a su propio clon maligno. Sin embargo, esto resulta complicado ya que la MF de algunos pacientes no es monoclonal, sino oligoclonal.
Sólo se ha realizado un ensayo clínico randomizado en LCCT. Este estudio del NCI comparó en 1989 el tratamiento con quimioterapia combinada frente al tratamiento conservador. A pesar de que la quimioterapia combinada parecía tener más posibilidades de producir repuestas completas, no hubo diferencias en la supervivencia. Además, se demostró que la terapéutica agresiva tenía más posibilidades de causar la muerte de los pacientes tratados. De forma ideal, lo que nos gustaría ser capaces de hacer es: dirigir a los antígenos estimulantes y a los factores nutritivos que están modulando la proliferación de las células T, reducir de forma selectiva los clones de células T que están causando la enfermedad y aumentar la respuesta antitumoral.
La terapia dirigida a la piel incluye una serie de tratamientos tópicos. Los corticoides tópicos de alta potencia (Clase I) en oclusión consiguen una tasa de respuestas del 80% en pacientes con estadios iniciales. La vitamina D y los retinoides también pueden ser utilizados. Igualmente, la quimioterapia tópica con mostaza nitrogenada o carmustina (BCNU) se ha utilizado con resultados satisfactorios. La mostaza nitrogenada es mi favorita y se puede usar en AquaphorR o en una base acuosa. El lado negativo lo constituye la alta incidencia de dermatitis de contacto (10-20%) y el hecho de que puede manchar a otra gente. Pero, en mis manos, consigue un porcentaje de respuestas completas del 40%. A menudo los resultados son satisfactorios incluso en enfermedades en manchas y/o placas generalizadas. Al menos de tres a seis meses de prueba con la base AquaphorR y posteriormente con la acuosa están garantizados. El PUVA también se puede utilizar como tratamiento de primera línea. Posee un índice elevado de éxitos terapéuticos, una tasa de respuestas del 80%, pero tampoco es un remedio definitivo y deja una piel dañada y un aumento en la incidencia de cáncer de piel. Uno también se pregunta si el PUVA también inhibirá la respuesta anti-tumoral. El PUVA con el interferón podría ser más eficaz. La UVB es eficaz, pero únicamente en el estadio en placas de la enfermedad. Se administra de forma semejante a como se usa en el psoriasis. El tratamiento con haces de electrones fue desarrollado en los años cincuenta para el LCCT, y es por tanto el tratamiento más antiguo. Se ha promocionado como un tratamiento curativo en algunos casos, pero los datos no siempre lo confirman. En pacientes considerados como curados, la MF puede volver en un plazo de cinco, diez o veinte años. Después de los haces de electrones el paciente debe ser inmediatamente puesto en otra terapia de mantenimiento. Además, nuevos datos de Stanford sugieren que los pacientes tratados con mostaza nitrogenada y los tratados con el haz de electrones tienen la misma supervivencia. En los tratamientos con mostaza nitrogenada los tiempos de remisión pueden no ser tan largos, pero poseen una mejor relación coste-beneficio. Como una terapia adyuvante a cualquier tratamiento, la radioterapia local se utiliza en la enfermedad ganglionar y en los tumores localizados.
Mi primera aproximación a la MF en placas en Estadio I es probar con hidratantes y protectores de barrera. Hice un estudio con un inhibidor tópico de células T. Es interesante que la tasa de respuestas fue del 28%, tanto en el grupo que recibía la droga como en el grupo control que se aplicaba un vehículo de glicerina. Algunos de los pacientes del grupo control que respondieron por completo están aún sanos tres años después. La hidratación y la protección cutáneas son importantes en la MF al igual que en el psoriasis y el eccema. Los pacientes con LCCT que poseen una piel parecida a la de la dermatitis atópica y xerosis responden especialmente bien. Se añaden esteroides tópicos en potencia creciente según las necesidades, y a menudo se utilizan curas oclusivas.
Los modificadores de las respuestas biológicas son muy eficaces en el LCCT. Incluyen al interferón (alfa y gamma), las citoquinas, tal y como las interleuquinas, y una serie de retinoides y de combinaciones. El interferón alfa aislado es un agente eficaz (tasa de respuestas del 50%) y generalmente se administra en dosis de 3-5 millones de unidades tres veces a la semana. Su eficacia está limitada por el desarrollo de anticuerpos, por sus síntomas pseudogripales sistémicos y porque el tiempo de remisión es generalmente corto, siendo la media de seis meses. La terapia de combinación de interferón y PUVA o retinoides es muy eficaz, incluso en algunos pacientes en Estadio IV o tumoral. La interleuquina-12 (IL-12) tiene actividad potencialmente beneficiosa en el LCCT, probablemente induciendo la diferenciación de células T no comprometidas hacia la producción de interferón gamma y citoquinas tipo Th1. Se induce a las células supresoras tipo Natural killer (NK) y se estimula la producción de autoanticuerpos antígenoespecíficos. Sin embargo, ha habido casos de reacciones autoinmunes, incluyendo anemia hemolítica, y los estudios iniciales fueron suspendidos debido al fallecimiento de algunos pacientes. Por tanto, me concentraré fundamentalmente en los retinoides. Hay dos tipos de receptores para los retinoides, el RAR y el RXR. Cuando el retinoide entra en una célula se une al receptor, forma heterodímeros con el RAR y el RXR, y es translocado al núcleo donde interacciona con los factores de transcripción. De esta forma los retinoides interaccionan con los promotores genéticos para regular la transcripción. Retinoides bien conocidos como el acitretín, el etretinate y el ácido 13-cis retinoico interactúan con los receptores RAR, pero el targretin es un retinoide nuevo selectivo para el RXR. Todos estos retinoides han sido usados en el LCCT. Ensayos pequeños han demostrado eficacias similares entre el etretinate y el ácido 13-cis retinoico (tasas de respuesta del 50-60%). De forma anecdótica el acitretín es ligeramente menos eficaz.
Targretin, el retinoide selectivo para el RXR, es el retinoide más moderno para el tratamiento del LCCT y se ha utilizado tanto de forma tópica como sistémica. El gel tópico se ha analizado en estudios en Fase I, II, y III y ha producido un porcentaje de respuestas del 58% en las lesiones tratadas. Hemos tenido buenas respuestas con él, incluso en pacientes con MF en fases iniciales que eran resistentes a muchas otras terapéuticas incluyendo el PUVA, la quimioterapia tópica y el metotrexate. Las cápsulas de targretin también se han usado en ensayos en Fase I, II y III. Se probaron pacientes en estadios iniciales y tardíos de LCCT refractario o recidivante, siendo la tasa de respuesta global del 50%. Las respuestas se observaron en todas las fases de la enfermedad incluyendo el síndrome de Sézary y pacientes con transformación a células grandes. También estudiamos 33 pacientes en estadio avanzado que habían sido refractarios tanto a la luz ultravioleta como a terapéuticas tópicas y sistémicas y que habían sido tratados con entre 4 y 5 tratamientos previos. El targretin oral produjo 16 (50%) respuestas parciales y 3 (10%) remisiones completas, para una tasa de respuesta global en LCCT avanzado del 60%. Incluso observamos la curación de algunos tumores ulcerados.
Targretin (in vitro) produce apoptosis de varias líneas celulares, pero ni inhibe al DNA ni induce la diferenciación de cultivos celulares en líneas celulares de leucemia mielocítica. Se sabe que la estimulación de los RXRs induce la apoptosis, mientras que la estimulación de los RARs induce la diferenciación. El Targretin inhibe el crecimiento del carcinoma escamoso en modelos murinos y disminuye la queratinización. Además, los retinoides usados en el LCCT pueden mejorar la inmunidad estimulando la inmunidad mediada por células, inhibiendo la transformación linfocítica y aumentando las reacciones frente a los antígenos de memoria.
El targretin se administra fácilmente en una cápsula oral. La dosis recomendada es de 300 mg por metro cuadrado, pero es más eficaz a dosis superiores tales como 500-600 mg por metro cuadrado. La mielosupresión es muy pequeña. Durante los ensayos realizados con esta droga no hubo ningún paciente con fiebre por neutropenia o sepsis.
El targretin tiene dos efectos secundarios significativos que precisan monitorización. La hipertrigliceridemia puede inducirse rápidamente alcanzándose niveles tan altos como los 3,000 mg por dl en dos semanas. Se debería empezar a administrar un fármaco antilipídico antes de iniciar el tratamiento. Las drogas de elección para prevenir la hiperlipidemia inducida por el targretin son la atorvastatina (Lipitor) y el fenofibrate (Tricor). Gemfibrozil (Lopid) es una eleción menos deseable ya que puede aumentar los niveles séricos del targretin. Además, el targretin puede producir hipotiroidismo. La droga actúa directamente en la pituitaria causando un hipotiroidismo central con TSH baja. Se debe realizar una monitorización sintomática de los pacientes e iniciar el tratamiento con levotiroxina cuando sea necesario. Este efecto es totalmente reversible en el plazo de unos días al suspender el tratamiento con targretin.
El síndrome de Sézary se debe tratar de forma diferente. Estos pacientes están rojos, escamosos, tienen picor y pueden tener queratodermia. Responden parcialmente a la mayoría de los emolientes. Para el prurito yo prescribo doxepina. En el síndrome de Sézary, la doxepina es el único antipruriginoso que ha sido beneficioso de forma consistente y que además también ayuda con la depresión. Los esteroides tópicos y los apósitos mojados generalmente son de mucha ayuda.
Los pacientes con síndrome de Sézary tienen marcadores biológicos característicos. Suelen tener cocientes de CD4 sobre CD8 elevados, generalmente superiores a seis sobre uno. Su enfermedad se caracteriza por la predominancia Th2, resultando en una esosinofilia importante. Sus receptores solubles para la IL-2 están muy por encima de los valores normales. Muchos tienen niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH). Nosotros hemos detectado que los niveles de magnesio bajos son frecuentes y se correlacionan con el estadio de la enfermedad. Hemos empezado a suplementar a estos pacientes, pero aún no está claro si esto afectará al desarrollo de la enfermedad. Estos marcadores biológicos diferentes pueden usarse para evaluar las respuestas a la terapéutica. Aquellos pacientes con niveles bajos de inmunoglobulina G tienen más tendencia a infectarse, por tanto, el tratamiento con IgG IV parece ayudar a prevenir las infecciones severas.
Las infecciones son frecuentes, particularmente las estafilocócicas, y las eritrotoxinas bacterianas pueden contribuir significativamente a la eritrodermia. Nosotros examinamos 76 pacientes consecutivos y encontramos mediante cultivos que la mitad de ellos eran portadores nasales y cutáneos de estafilococo. Frecuentemente trato a los pacientes con síndrome de Sézary con vancomicina u otros antibióticos y característicamente detecto una respuesta parcial en el 90% solamente con antibióticos y esteroides tópicos. Es importante recordar que cuando los pacientes con síndrome de Sézary están sépticos generalmente no desarrollan fiebre sino hipotermia. Por ello, los cultivos exhaustivos y el uso de antibióticos les harán mejorar de forma significativa. Generalmente yo utilizo ciclos largos de antibióticos (tres a seis meses). El Bactroban se aplica generosamente, sobre todo en los puntos de inyección o de administración IV. Son de ayuda los baños de clorhexidina o con vinagre. En algunos casos la queratodermia puede ser debida, o exacerbada, por dermatofitos. Yo siempre lo compruebo y no dudo en usar agentes antifúngicos.
En mi opinión la fotoforesis el la primera línea terapéutica para le MF eritrodérmica o síndrome de Sézary. Se puede esperar una respuesta completa del 15% y aproximadamente una tasa de respuesta global del 50%. Se alcanza mayor eficacia cuando se combina con interferón alfa, metotrexate en dosis bajas, o PUVA cutáneo. El haz de electrones puede añadirse para los tumores, o tal y como ha sido previamente mencionado; la fotoforesis puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento después del haz de electrones. La fotoforesis funciona mejor cuando el número de células de Sézary circulantes es bajo y cuando el paciente tiene una enfermedad de corta duración. Es importante que el cociente CD4/CD8 sea relativamente normal y que la actividad de las células natural killer sea normal. Lo que podría estar pasando es que la UV captura y mata a las células malignas, las cuales vuelven al huésped para inducir una respuesta mediada por células frente a las células de Sézary muertas. Este tipo de terapia de vacunación necesita un sistema inmune intacto. Si la quimioterapia combinada ya ha dañado al sistema inmune, los pacientes no responderán bien a la fotoforesis.
La respuesta al Targretin oral en los pacientes eritrodérmicos con síndrome de Sézary es prometedora. La experiencia combinada MD Anderson-Yale consiste en nueve pacientes, todos ellos con respuestas parciales duraderas. Realmente las respuestas fueron prácticamente completas, con un inicio rápido de ocho semanas y una duración media de 35 semanas. Los recuentos absolutos de CD4 disminuyeron de forma significativa en muchos de ellos.
© 2001 Dermatology Online Journal
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