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Resumen
El lupus eritematoso cutáneo puede presentar diversas formas clínicas, pero el tratamiento es común para todas. Los antimaláricos representan el tratamiento de elección por su eficacia y seguridad. Se discute el empleo óptimo de estos fármacos y medidas terapéuticas alternativas.
Las formas clínicas de lupus eritematoso cutáneo (LEC) son múltiples, al menos 10 ó 15. Los tipos más frecuentes son el lupus cutáneo crónico (LCC), en sus formas de lupus eritematoso discoide (LED) localizado o generalizado, LE hipertrófico (una variante de LED), lupus túmido, y paniculitis lúpica. El lupus cutáneo subagudo (LCSA) y el LE sistémico (LES) también pueden dar lugar a múltiples formas clínicas. Las opciones terapéuticas son similares para todos los tipos de LE cutáneo, aunque los pacientes con afectación sistémica pueden requerir tratamientos adicionales para sus manifestaciones extracutáneas.
La luz ultravioleta puede actuar como desencadenante de la mayor parte de las formas de LEC. La irradiación de cultivos de queratinocitos con luz ultravioleta, origina el desplazamiento de antígenos nucleares e intracitoplasmáticos a la membrana del queratinocito, permitiendo la unión de anticuerpos. La fijación de anticuerpos como los anti-SSA, anti-SSB, o anti-RNP a la membrana celular desencadena una reacción inmunológica que origina la aparición de las lesiones cutáneas de LEC. Aparte del citado, se han descrito numerosos cambios en los queratinocitos irradiados con luz ultravioleta. Se induce la aparición de moléculas de adhesión como la ICAM-1 y la producción de diversas citoquinas. Se han observado también elevaciones de PGE-2 e IL-10. La inducción de apoptósis es fácilmente visible. También se induce la aparición de moléculas de adhesión en vénulas post-capilares, facilitando la entrada de linfocitos en la piel. Existen polimorfismos genéticos que son afectados por las citoquinas pro inflamatorias inducidas por la luz UV. En concreto, el polimorfismo del gen del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) puede ser importante en algunos pacientes con fotosensibilidad y LCSA
El complemento interviene en diferentes aspectos de la patogénesis del lupus. Algunos déficits de complemento, como el de C2 y C4, así como otros déficits de factores de la vía clásica del complemento se han relacionado con la aparición de LES y LCSA. Aunque son menos frecuentes, también se han descrito deficiencias del complemento en pacientes con LED, como las de inhibidor de C1, C1q, C2 y C4. Esta relación se explica por el papel que desempeña el complemento en la opsonización de inmunocomplejos para su eliminación. Es fácil entender como la eliminación alterada de inmunocomplejos puede influir en el desarrollo y la gravedad del lupus eritematoso.
La forma más frecuente de lupus cutáneo en la clínica dermatológica es el LED localizado. Las lesiones de hasta un 20-40% de estos pacientes remiten con el tiempo, y sólo un 5% desarrollarán lupus sistémico. La aparición de cicatrices es un problema importante en estos pacientes, que deben ser tratados agresivamente para evitar las cicatrices y la alopecia cicatricial. Es adecuada la administración inicial de tratamientos tópicos o intralesionales, pero si no se obtiene una respuesta rápida o las lesiones son extensas debe administrarse tratamiento sistémico. El pelo que se ha perdido no volverá a crecer. El lupus túmido puede aparecer en el cuero cabelludo, simulando una alopecia areata, pero con placas infiltradas y eritematosas. En mis pacientes he observado que un 10% de los que presentan lupus tienen también alopecia areata. En ellos, la inyección intralesional de esteroides origina una repoblación de la zona. Se pueden observar alopecias difusas, especialmente en los casos de LES. Es especialmente problemático el tratamiento de los pacientes con LED generalizado. Estos suelen tener lesiones por encima y debajo del cuello. Un 20% desarrollan LES, por lo que deben ser seguidos mas atentamente en busca de signos de afectación sistémica. El LED hipertrófico (aproximadamente un 2% de los pacientes con LEC), responde al tratamiento de la misma forma que otros tipos clínicos, pero su diagnóstico es mas difícil, siendo fundamental el examen histológico. Las formas acrales de LED responden peor al tratamiento. Suelen ser pacientes en los que las lesiones son más incapacitantes y la respuesta a los antimaláricos es peor. De forma paradójica, pueden resultar más eficaces dosis menores(25-50 mg/día) de las empleadas habitualmente. La variante de LCSA se asocia con más frecuencia que el LED a la existencia de anticuerpos anti-SSA.
La paniculitis lúpica, por su similitud clínica con otras paniculitis, es otra forma de difícil diagnóstico. Puede ayudar la presencia de LED sobre la lesión. Esta forma puede afectar a la cara, y las cicatrices y atrofia que genera suponen un problema importante.
Un 10% de nuestros pacientes con LE tienen LCSA. Las lesiones son psoriasiformes o placas policíclicas, y no dejan cicatriz a diferencia del LED. Los pacientes con LCSA suelen presentar una marcada fotosensibilidad. La mitad de las veces que se ven los pacientes cumplen criterios de LES, y ocasionalmente pueden presentar lesiones propias de LES cutáneo. Es frecuente que estos pacientes tengan artritis, artralgias, malestar, mialgias o fiebre. Sin embargo, la presencia de patología renal o del sistema nervioso central es mucho menos frecuente en el LCSA que en el LES.
No deben olvidarse las formas de LES y LCSA inducidas por fármacos. Todos los pacientes con LE deben ser interrogados sobre los medicamentos que toman. Los siguientes fármacos se han asociado especialmente con LCSA: diuréticos tiazídicos, penicilamina, gliburida, y bloqueadores de los canales del calcio (diltiazem, felodipino). Nosotros hemos observado recientemente un caso de LCSA inducido por furosemida, que recurrió al reinstaurar el tratamiento. Es importante recordar que al suspender la administración del fármaco no siempre se detiene el curso de la enfermedad.
Otras toxicodermias pueden simular un LE. Se ha descrito una erupción liquenoide después de la administración de captopril, que se transformo en una erupción eritematosa extensa, muy similar al LCSA, después de la sustitución por enalapril. Este tipo de toxicodermias pueden persistir hasta un año después de la interrupción del tratamiento desencadenante.
Las lesiones cutáneas del LES suelen incluir eritema fotodistribuido, predominando en el área malar o facial. Se han descrito formas erosivas o que incluso simulan necrolisis epidérmica tóxica. La biopsia es fundamental para el diagnóstico de estos pacientes. El edema periorbital puede ser un signo inicial de LES o dermatomiositis. La forma ampollosa del LES es infrecuente. Para hacer este diagnóstico el paciente debe cumplir criterios de LES. Las ampollas son más notorias en las zonas expuestas, pero pueden aparecer en otras zonas. En las secciones histológicas predominan los neutrófilos, en lugar de los linfocitos. La inmunofluorescencia directa muestra un depósito lineal de inmunoglobulina y complemento en la unión dermoepidérmica.
El LE neonatal suele manifestarse después de la exposición solar. Los niños suelen curarse en los primeros seis meses de vida, una vez que se eliminan los anticuerpos maternos que han atravesado la placenta, especialmente SSA y SSB. Aunque las manifestaciones cutáneas son las más frecuentes, el lupus neonatal es una enfermedad sistémica, multiorgánica. Su complicación más grave es el bloqueo cardíaco congénito. Las madres que han tenido un niño con LE neonatal deben seguirse con especial atención en posteriores embarazos, pues el riesgo de recurrencia es del 25%. Debe diagnosticarse cuanto antes el posible bloqueo cardíaco y tratar a las madres para evitar complicaciones. El 40% de las madres de niños con LE neonatal tiene síntomas de síndrome de Sjögren o LE en el momento del parto. El resto presentará síntomas de LE en algún momento. Sin embargo, cuando se estudian todas las mujeres con anticuerpos antiRo, sólo el 5% de sus descendientes presentan LE neonatal. Para tratar las lesiones cutáneas del niño es suficiente una crema de hidrocortisona.
Antes de iniciar el tratamiento de los pacientes con LE cutáneo, es esencial buscar la presencia de signos de afectación sistémica. En los casos con afectación sistémica nosotros mantenemos una estrecha colaboración con el reumatólogo. El estudio inicial debe incluir historia, examen físico, hemograma, VSG, ANA y análisis de orina. Si el paciente tiene ANA, o se sospecha que tenga LES aunque no tenga ANA, solicitamos anti-SSA, anti-SSB, anti-RNP, anti-DNA de doble cadena (ds) y anti Sm. También son útiles las determinaciones de complemento. Los pacientes con resultados positivos deben seguirse mas estrechamente. En particular, los pacientes con anti-DNA ds tiene un mayor riesgo de patología renal y la analítica de orina y creatinina deben seguirse con mayor frecuencia. Los anticuerpos anti-Smith (anti-Sm) aparecen sólo en el 20 % de los pacientes con LES, pero son muy específicos. Los anti-Ssa son marcadores de LCSA y síndrome de Sjögren. Aproximadamente el 40% de los pacientes con LE presentan anticuerpos antifosfolípido., que se asocian con trombosis y abortos espontáneos. Recomendamos la administración de dosis bajas de aspirina en estos pacientes. Si han sufrido episodios de trombosis, debe realizarse anticoagulación prolongada con dicumarínicos.
El primer paso del tratamiento debe ser el evitar los factores precipitantes, como calor, algunos fármacos, o la luz solar. Es fundamental evitar la exposición solar y el empleo de fotoprotectores. Los estudios de provocación han demostrado que, como era de esperar, los pacientes con LCSA son los más fotosensibles. Tras una semana de irradiación, el 64% presentarán lesiones en las áreas expuestas antes de tres semanas. En comparación, el 42% de los pacientes con LCC, y el 25% de los que tiene LES desarrollan lesiones. La banda de UVB es la que más frecuentemente actúa como desencadenante, aunque la mitad de los pacientes respondían también al UVA. Debe resaltarse que estas pruebas fueron realizadas con dosis de UVA de 100 J/cm2, mucho mayores de las fisiológicas. De todas formas, parece razonable el intentar bloquear tanto UVB como UVA en los pacientes con LE. Recuerde que el UVA pasa a través de los cristales. Muchos pacientes que no refieren clínica de fotosensibilidad, muestran alteraciones en las pruebas de fotoprovocación. En estos, suele presentarse una reacción tardía, retrasada hasta dos o tres semanas. Por ello, la fotoprotección es importante aunque el paciente no perciba fotosensibilidad. Yo recomiendo a mis pacientes el empleo de un factor de protección 30, con Parsol 1789 (avobenzona) como filtro UVA.
Los corticosteroides tópicos son el tratamiento fundamental de los pacientes con LED. Habitualmente inicio el tratamiento con esteroides del grupo I en los pacientes con LED grave. Les enseño que, a medida que las lesiones mejoran, deben ir cambiando sucesivamente a un corticoide de potencia media y de baja potencia. En el cuero cabelludo son especialmente eficaces los esteroides intralesionales. Suelo emplear Kenalog (triamcinolona) 5mg/ml. Si se desea un efecto más duradero, puede mezclarse o utilizarse sólo otro esteroide de vida más larga.
Los antimaláricos son otro de los tratamientos fundamentales del LE cutáneo. Se emplean la hidroxicloroquina, la cloroquina y la quinacrina. En la mayor parte de los pacientes el tratamiento con hidroxicloroquina se inicia con dosis de 200 mg al día para valorar la tolerancia gastrointestinal. Si el paciente no presenta diarrea o molestias gastrointestinales la dosis de duplica: 200 mg dos veces al día. No se deben sobrepasar dosis de 6.5 mg por kg de peso al día. En un paciente delgado, esta dosis puede equivaler a 300 g/día. Si se emplean estas dosis, la retinopatía es extraordinariamente infrecuente. Se deben esperar seis a ocho semanas para valorar la eficacia. Jeff Callen ha descrito que el 70% de los pacientes responden a hidroxicloroquina sola. Si la monoterapia no es eficaz debe añadirse quinacrina. Aunque no esta comercializada pueden fabricarse cápsulas con polvo de quinacrina (Sigma, grado veterinario). Estas se han venido usando en los últimos seis años sin complicaciones. En EE.UU. una compañía (Panorama Pharmacy, California) prepara estas cápsulas realizando un proceso añadido de purificación. Muchos de los pacientes que no responden a la hidroxicloroquina sola, lo harán en seis a ocho semanas tras añadir la quinacrina. Si se emplea cloroquina, en lugar de hidroxicloroquina, deben administrarse dosis menores de 3.5 mg/kg/día. Cloroquina e hidroxicloroquina no deben emplearse simultáneamente, como se hacía a comienzo de los 70. Al hacerlo se incrementa notablemente el riesgo de retinopatía. Bernstein ha estudiado la toxicidad ocular, concluyendo que ambos fármacos son seguros si se emplean siguiendo las normas mencionadas. Según este autor no se han publicado casos de retinopatía por hidroxicloroquina en pacientes que empleaban dosis menores de 6.5 mg/kg/día, durante menos de 10 años y con función renal normal. De todas formas, yo sigo remitiendo a mis pacientes a control oftalmológico cada seis meses cuando toman hidroxicloroquina o cada cuatro si toman cloroquina, tras un examen basal en el primer mes de tratamiento. Esta actitud es, de todas formas, considerada innecesaria por muchos autores si se siguen las normas anteriores. Habitualmente inicio el tratamiento con hidroxicloroquina, añadiendo quinacrina si es necesaria. Si después de 6-8 semanas con la combinación los resultados no son adecuados, sustituyo la hidroxicloroquina por cloroquina, manteniendo la quinacrina. Algunos pacientes mejoran con este tratamiento. En algunos pacientes también puede suspenderse la administración de antimaláricos durante el invierno, cuando la exposición a luz UV disminuye.
Además de la toxicidad ocular, existen otros posibles efectos secundarios de los antimaláricos. Entre los cutáneos destaca el riesgo de pigmentación azulada- grisácea que debe advertirse al paciente al inicio del tratamiento, y urticaria. Las manifestaciones gastrointestinales incluyen dolores cólicos, distensión, nausea, diarrea y pirosis. En ocasiones se observan manifestaciones músculo esqueléticas, con cuadros pseudo gripales. Son poco frecuentes las alteraciones neurológicas, como cefalea, nerviosismo, insomnio, psicosis y convulsiones. La hidroxicloroquina puede disminuir el umbral para la aparición de convulsiones en los pacientes propensos. La afectación del sistema nervioso central por el LE puede manifestarse como psicosis, que puede ser difícil de distinguir de la causada por la hidroxicloroquina.
La quinacrina tiene efectos secundarios algo diferentes. La toxicidad ocular no deben preocuparnos, pero pueden ser problemáticos la cefalea, mareo y síntomas gastrointestinales. La quinacrina fue empleada en Vietnam para la profilaxis de la malaria con dosis dobles de las empleadas en el LE. Con estas dosis se observó ocasionalmente la aparición de anemia aplásica, frecuentemente precedida de erupción liquenoide. Con las dosis recomendadas para el LE (100 mg /día o menores) nunca ha visto casos de anemia aplásica. Se han descrito reacciones adversas cutáneas. La pigmentación amarillenta es frecuente, y especialmente visible en las personas de piel clara. En ocasiones se produce una pigmentación azulada-grisácea, similar a la inducida por los otros antimaláricos. Pueden aparecer también reacciones eccematosas, liquenoides o exfoliativas.
No es recomendable el embarazo mientras se consumen antimaláricos. Nosotros intentamos suspenderlos seis meses antes cuando se desea un embarazo, considerando su larga persistencia en el organismo. Existen descripciones de embarazos sin complicaciones en madres que tomaban hidroxicloroquina, pero se cree que la quinacrina es más peligrosa para el feto.
Los antimaláricos presentan varios mecanismos de acción. En primer lugar, aumentan el pH de las vacuolas intracelulares. Un pH ácido es necesario para el procesado antigénico y la presentación a células dendríticas. Así, con la alteración del pH se inhibe el procesado y presentación de antígenos, disminuyendo la respuesta del sistema inmune frente a los autoantígenos. Además, inhiben la liberación, por los monocitos, de citoquinas mediadoras de la inflamación, como IL-1, IL-6, y FNT-alfa. También se ha descrito la inhibición de la migración de granulocitos y de la actividad de la fosfolipasa A2. Los antimaláricos actúan de formas diversas y no esta claro cuál es el mecanismo de acción principal. Otra propiedad interesante de la hidroxicloroquina es la capacidad de bloquear la agregación y adhesión plaquetaria, reduciendo el tamaño de los trombos sin prolongar el tiempo de sangría. Michelle Petrie ha descrito la capacidad de la hidroxicloroquina para reducir los niveles de colesterol, que suelen elevarse en los pacientes con LES que toman esteroides. En Gran Bretaña la hidroxicloroquina se emplea también como antitrombótico, efecto especialmente beneficioso en los pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípido y fenómenos trombóticos. En la literatura reumatológica se ha recomendado el mantener el tratamiento con hidroxicloroquina en los pacientes con LE, aunque no tengan lesiones, por su efecto beneficioso a largo plazo. Los antimaláricos mejoran síntomas como la fatiga, fiebre, cefalea, artralgias, artritis, pleurítis e inflamación pericárdica. Muchos de estos síntomas recurrirán al suspender los antimaláricos. La quinacrina parece ser especialmente eficaz para tratar la fatiga.
La dapsona y los retinoides son menos útiles para tratar el lupus cutáneo. Algunos pacientes con LCSA mejoran con dapsona, que puede utilizarse cuando los antimaláricos no son eficaces. La Dapsona es particularmente eficaz en el LE ampolloso, para el que puede ser el tratamiento de elección. También es útil en los pacientes con LE y vasculitis. Los retinoides se han empleado con éxito en algunos casos de LED, pero no son una panacea. La azatioprina puede ser eficaz en algunos tipos de LE, incluyendo el LED. Se ha descrito la eficacia de las sales de oro, aunque no tengo experiencia personal. La talidomida puede emplearse para tratar a los pacientes con LE resistente a otros fármacos.
El metotrexato puede ser un tratamiento complementario a los antimaláricos en los pacientes que no responden a estos solos. Los pacientes con LE parecen tener problemas de tolerancia con el metotrexato oral, y puede ser preferible la vía subcutánea. No esta claro que existan diferencias en la toxicidad hepática del metotrexato entre los pacientes psoriásicos y reumatológicos. Yo sigo habitualmente las guías terapéuticas de tratamiento para la psoriasis a la hora de decidir sobre la conveniencia de biopsia hepática.
Deben mencionarse los esteroides sistémicos, pero mi experiencia en los pacientes con enfermedades ampollosas, en los que se producen numerosos efectos secundarios, me llevan a no emplearlos en el LE. Suele haber alternativas eficaces para los pacientes con LE cutáneo. Obviamente, es más probable que requieran corticoterapia sistémica los pacientes con enfermedad extracutánea. A la hora de prescribir esteroides, debe también tenerse en cuenta la especial propensión de los pacientes con LE a la aparición de necrosis avascular y trombosis. De forma ocasional, en pacientes con alopecias rápidamente progresivas, es razonable emplear esteroides al inicio del tratamiento antimalárico, mientras estos fármaco no hacen efecto.
© 2001 Dermatology Online Journal
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