Revisión del Cidofovir Tópico e Intralesional
Edward J. Zabawski, Jr.^{1, 2}
Dermatology Online Journal 6(1): 3
Traducido por el Dr. Javier Labandeira García

Resumen

El cidofovir es un potente fármaco antivírico y análogo de nucleósido admitido en el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) que afecte a pacientes con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). La única vía de administración actual es la intravenosa. La efectividad del cidofovir tópico o intralesional en varias enfermedades cutáneas vìricas ha sido descrita en diversos estudios reducidos y en casos clínicos. La información disponible demuestra que el cidofovir tópico e intravenoso es un antivìrico potente con actividad contra diversos ADN-virus que causan enfermedades cutáneas. No han sido observados efectos secundarios sistémicos significativos, aunque las reacciones locales en el lugar de aplicación son comunes y ocasionalmente severas. La eficacia del cidofovir tópico e intralesional en el tratamiento de enfermedades cutáneas causadas por ADN-virus ha sido demostrada en animales y en un pequeño numero de pacientes, incluyendo a aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este articulo revisa la farmacología del cidofovir y la utilidad de su aplicación tópica e intralesional en el tratamiento de las infecciones virales causadas por papilomavirus humano, virus herpes (incluyendo cadenas resistentes al aciclovir), sarcoma de Kaposi asociado al virus herpes, molluscum contagiosum y viruela del simio.

Introducción

Figura 1
Figura 1. Cidofovir: [(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) citosina;
HPMPC, Vistide]

El cidofovir es un nucleótido análogo de la deoxicitidina monofosfato (figura 1) que tiene actividad antiviral contra un amplio rango de virus ADN.[1] Esta disponible actualmente para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA. Es una molécula polar soluble en agua que debería presentar absorción gastrointestinal pero actualmente no existen preparaciones orales y los estudios de biodisponibilidad son limitados y solo en animales. Se ha formulado como base para uso tópico pero el precio de las formulaciones tópicas es prohibitivo (aproximadamente 65$ por gramo de crema con cidofovir al 3%). Este articulo revisa brevemente la farmacología, mecanismo de acción y usos del cidofovir tópico e intralesional descritos hasta la fecha.

Figura 2
Figura 2. Mecanismo de acción del cidofovir en células infectadas con citomegalovirus.

Farmacología

Tras su incorporación a la célula anfitrión, el cidofovir (CDV) experimenta 2 fosforilaciones, vía monofosfato quinasa y piruvato quinasa, respectivamente, formándose un metabolito activo, difosfato de cidofovir (CDVpp) (figura 2). El CDVpp presenta similitud estructural con los nucleótidos y es un substrato alternativo para la ADN polimerasa del CMV, actuando como un inhibidor competitivo.[2] Es incorporado en la formación de la cadena de ADN del CMV y bloquea las síntesis posteriores de ADN viral dando lugar así a una infección viral improductiva.[2] La incorporación de dos moléculas consecutivas de CDVpp da lugar a la abolición completa de la síntesis de ADN.[2] El CDV inhibe la ADN polimerasa viral con mucha más avidez que a la ADN polimerasa humana .[3] Además, la ADN polimerasa viral es incapaz de remover el CDVpp incorporado desde el ADN viral, lo que, unido a la reducción en la síntesis de ADN viral, puede explicar la prolongada actividad del cidofovir [2] cuyo metabolito activo tiene una vida media de mas de 17 a 65 horas.[3] Obviamente, como el CDV se incorpora a la síntesis de la cadena de ADN, no tiene actividad frente a virus ARN.

Su mecanismo de acción sobre células infectadas con VPH (papilomavirus humano)o con CMV parece ser diferente puesto que el VPH utiliza la ADN polimerasa de la célula huésped en lugar de una polimerasa codificada por el propio virus.[4] Mientras que los queratinocitos no infectados con VPH muestran escasa o ninguna reducción en su crecimiento cuando son tratados con cidofovir, las células infectadas sufren una marcada reducción del crecimiento celular.[5] Estas células quedan atrapadas en la fase S, lo que indica una parada en la síntesis de ADN.[4] Además, el CDV induce en las células HPV positivas una fragmentación del ADN y actividad proteasa CPP32 (Caspase-3), un fenómeno temprano y crucial en la inducción de apoptosis.[4,6] Esta pronunciada inhibición del CDV sobre el crecimiento celular en células infectadas por el VPH incluye a líneas celulares malignas, como se ha observado in vitro e in vivo sobre células de carcinoma cervical infectadas con VPH.[5,7,8] No ha sido demostrado su actividad contra otros tumores inducidos por virus y sobre hemangiomas.[8]

Al contrario que el aciclovir y el ganciclovir, la activación del CDV no depende de la timidina quinasa codificada por el virus. Mendel et al determinaron que la actividad antiviral del CDV contra virus del herpes simple que presentan una timidina quinasa mutante no solo se mantiene sino que parece acentuarse en cultivos tisulares.[9] Morphin et al mostraron que las cadenas de virus herpes resistentes al aciclovir, gancicloviry/o foscarnet eran sensibles al CDV.[10] Hay pocos estudios que describan resistencia de virus ADN al cidofovir. La persistencia de ADN de CMV en la sangre de pacientes con SIDA no se considera debida a cadenas de CMV con resistencia cruzada a CDV y ganciclovir o a nuevas resistencias al CDV.[11] En cadenas de CMV con mutaciones que confieren resistencia a ambos, CDV y ganciclovir, se ha observado susceptibilidad al foscarnet.[12] Un estudio en un modelo ocular animal mostró que la actividad antiviral del cidofovir tópico es inactivada por la aplicación concomitante de corticosteroides tópicos.[13]

Las propiedades farmacocinéticas del CDV en humanos solo han sido descritas tras la administración intravenosa del fármaco. El CDV exhibe parámetros farmacocinéticos independientes de la dosis (por ejemplo, el volumen de distribución, Cmax) cuando es administrado sistémicamente.[14] Después de una sola dosis, aproximadamente el 90% del CDV se recupera en la orina en las siguientes 24 horas.[15] Puesto que el probenecid reduce el aclaramiento renal de CDV al valor del aclaramiento de creatinina, se ha sugerido que la eliminación de CDV de la circulacion sistémica ocurre mediante secreción tubular activa además de la filtración.[15] Existen algunos datos sobre la administración tópica de CDV en animales. Cundy et al investigaron la biodisponibilidad y el metabolismo del CDV tópico en varios vehículos sobre piel de conejos normal y erosionada.[16] La biodisponibilidad del CDV radiomarcado sobre piel normal e intacta fue del 0.2 al 2.1% y se incrementaba al emplear vehículos conteniendo propilen glicol. La biodisponibilidad del CDV en piel erosionada fue del 41% en vehículos conteniendo propilen glicol. La aplicación tópica de CDV sobre la piel intacta de estos animales dio lugar a una absorción sistémica insignificante.

Aunque no existen estudios en humanos que evalúen el grado con el que el CDV tópico o intralesional alcanza la circulacion sistémica, la piel del conejo es un modelo razonable para comparar con la piel humana. En consecuencia, la aplicación de CDV sobre piel con la epidermis dañada o ausente debería ser evitada. Los efectos secundarios sistémicos tras la administración intravenosa de CDV son bien conocidos.[14] Nefrotoxicidad, neutropenia y acidosis metabólica no son raras cuando se administra CDV intravenoso.[14]

En otro estudio, Cundy et al investigaron las propiedades farmacocinéticas del CDV en monos verdes africanos al administrarse por vía intravenosa, oral y subcutánea.[17] Es resaltable que la biodisponibilidad tras aplicación subcutánea fue de 98 +/- 15.8%. En humanos, reacciones adversas sistémicas tras aplicación tópica o intralesional de CDV solo se han comunicado en un paciente.[18] Snoeck et al comunicaron un paciente, de un grupo de 11 tratados por papilomatosis laríngea recurrente severa con cidofovir intralesional en solución de 2.5mg/ml, que abandono el protocolo por sufrir molestias precordiales tras el tratamiento, presumiblemente dolor de pecho.[18] Sin embargo, no se documentaron anomalías cardiacas.

El cidofovir es tóxico para el embrión de ratas y conejos a las mismas dosis que para la madre.[14] Existe una elevada incidencia de anomalías fetales en tejidos blandos y esqueleto en los conejos tratados intravenosamente con 1.0mg/kg/día.[14] Dos estudios separados en ratas mostraron el desarrollo de adenocarcinomas mamarios tras la administración sistémica de CDV [14,19]. La aparición de neoplasias malignas no ha sido descrita en humanos u otros animales tras la administración de CDV.[19] No existen estudios sobre la administración de CDV por cualquier vía en mujeres embarazadas. El uso de CDV en mujeres embarazadas debería evitarse a menos que el beneficio sea claramente superior al riesgo para el feto.[14]

Efectos Antivíricos

Infecciones por Papilomavirus Humano

Papilomatosis Laríngea

Van Cutsem et al describieron la eficacia del tratamiento con cidofovir intralesional en un papiloma escamoso de gran tamaño situado en la hipofaringe y el esófago [20]. Una mujer de 69 años de edad que padecía un papiloma laríngeo refractario al tratamiento con interferón alfa y láser fue tratada con 7 inyecciones intralesionales de CDV durante un periodo de 5 meses. El examen endoscópico 7 meses después no revelo lesiones residuales. No se comunicaron efectos adversos.

Petersen y colaboradores comunican el caso de un varón inmunocompetente de 34 años de edad con una historia de papilomas laríngeos que había padecido unos 80 tratamientos quirúrgicos en 30 años [21]. Un dudoso diagnostico de carcinoma invasivo fue realizado a la edad de 20 años. A la edad de 34 años, padeció una rápida progresión tratada con interferón sin éxito. Fue tratado entonces con 2.5mg/ml de cidofovir intralesional una vez a la semana, hasta un volumen de 10-15 cc por tratamiento. Aunque la regresión local fue evidente, existía invasión intracraneal y el paciente falleció.

Snoeck et al trataron siete mujeres y diez varones que padecían papilomatosis laríngea recurrente con cidofovir intralesional en solución de 2.5mg/ml [18]. Las inyecciones se administraron con el paciente ingresado en semanas alternas hasta observar mejoría, y después con menor frecuencia. Catorce de los diecisiete pacientes mostraron remisión completa, 4 de ellos con mejoría inicial y recidiva posterior, seguida de nueva mejoría hasta alcanzar la remisión. Un paciente permanecía sin recurrencias tras 27 meses. De los restantes tres pacientes, uno ha mejorado y la enfermedad permanece estable, uno empeoro tras una mejoría inicial, y otro abandono el seguimiento.

La duración del tratamiento vario de 1 a 13 meses. Los efectos secundarios fueron mínimos, no se observo evidencia de necrosis local o fibrosis.

Condiloma Acuminado

Snoeck et al describieron por primera vez el empleo de CDV tópico en el tratamiento de condilomas anogenitales recidivantes en 3 pacientes con SIDA.[22] En un varón homosexual de 44 años de edad con lesiones en pene previamente tratadas con curetaje y podofilino se aplico CDV tópico al 1% una vez al día durante 5 días. Las lesiones desaparecieron y no han recidivado tras un año. Un varón homosexual de 20 años de edad con condilomas perigenitales recurrentes fue tratado también con CDV tópico al 1%. Tras 11 días, las lesiones verrugosas fueron reemplazadas por erosiones que curaron en 7 días. No se observaron recurrencias a los 6 meses. Una mujer de 34 años de edad con condilomas acuminados recurrentes en la vulva y piel perigenital curo tras el tratamiento tópico con CDV en gel al 1% aplicado una vez al día durante 5 semanas. La paciente no sufrió recidivas durante el posterior seguimiento de 6 meses.

Douglas et al evaluaron en ensayos clínicos en fase I/II el empleo de cidofovir tópico para tratar condilomas acuminados en pacientes con SIDA.[23] Pacientes VIH-positivos con condilomas acuminados confirmados histológicamente fueron tratados con gel de cidofovir al 0.3%, 1% o 3% durante periodos de 5 o 10 días. La respuesta fue completa o parcial en el 65% de los pacientes (n= 46). Todos los pacientes tratados con cidofovir tópico al 3% durante 10 días mostraron alguna respuesta. En el 39% de los pacientes observaron reacciones leves o moderadas en el sitio de aplicación dependientes de la dosis, sin evidencia de toxicidad sistémica.

Snoeck et al estudiaron el uso de cidofovir en gel al 1% en 19 pacientes inmunocompetentes de ambos sexos con condilomas acuminados recurrentes confirmados histológicamente.[24] Las lesiones no habían sido tratadas, o eran refractarias o recurrentes. En dieciséis de los 19 pacientes, observaron una reducción del área afecta de al menos el 50% a las 12 semanas y en 9 pacientes observaron la desaparición del 100% del área afecta. De los que presentaron remisión completa, solo uno presento una recurrencia posterior en la misma localización (media de seguimiento: 180 días). El 65% presentaron efectos secundarios en el sitio de aplicación, sin evidencia de toxicidad sistémica.

Verruga Vulgar

Nosotros hemos comunicado 2 casos con verrugas vulgares refractarias al tratamiento convencional que respondieron al tratamiento tópico con CDV.[25] Una niña de 8 años de edad con varios cientos de verrugas en ambas piernas había sido tratada con diversas terapias convencionales sin éxito. La aplicación de CDV tópico en crema al 3% durante 10 días dio lugar a inflamación local e hiperpigmentacion postinflamatoria seguido de completa remisión de las lesiones. La paciente ha permanecido completamente libre de lesiones por mas de 40 semanas.. En una niña de 13 años de edad con verrugas en el área distal de los dedos de ambas manos, los tratamientos con varias terapias convencionales incluida la destrucción con láser no habían conseguido una mejoría duradera. El tratamiento con cidofovir en crema al 3% una vez al día durante 10 semanas dio lugar a la resolución de todas las lesiones. Solo se observo una mínima irritación local sin evidencia de toxicidad sistémica. La paciente permanecía libre de lesiones a los 12 meses del tratamiento.

Yo he tratado otros pacientes pediátricos con cidofovir tópico cuando las terapias mas convencionales eran ineficaces, contraindicadas o rechazadas (datos no publicados). Incluso las lesiones grandes presentaron mejoría significativa. En un caso que afectaba a un niño de 8 años, existía una verruga de gran tamaño en la superficie dorsal del dedo gordo y lesiones menores afectando los pliegues ungueales laterales (figura 3). La tumoración era tan extensa que infiltraba la matriz ungueal subyacente, causando distrofia ungueal.

Figura 3	Figura 4
Figuras 3 y 4. La lesión fue refractaria a diversos tratamientos con nitrógeno liquido, y la destrucción estaba relativamente contraindicada debido a la posibilidad de una cicatriz hipertrófica.
Se inicio tratamiento con cidofovir en crema al 3% dos veces al día. Los padres llamaron a los 3 días para comunicar una disminución del tamaño de la lesión. No refirieron irritación y fueron observados efectos secundarios sistémicos. En la 8ª semana, el pulgar no presentaba evidencia clínica de verrugas y se suspendió el tratamiento (figura 4). A los 4 meses no existían signos de recurrencia. El crecimiento de una lamina ungueal proximal normal era claramente evidente.

Sarcoma de Kaposi

En un estudio in vitro, Kedes y Ganem evaluaron la actividad de varios agentes antivirales contra el sarcoma de Kaposi asociado a virus herpes (SKVH), actualmente denominado virus herpes tipo 8. El cidofovir mostró ser el inhibidor mas potente del SKVH entre los 4 agentes experimentados (aciclovir, cidofovir, foscarnet, ganciclovir).[26] Otro estudio in vitro realizado por Medveczky et al mostró que la síntesis lineal de ADN en el SKVH y la secreción viral eran muy sensibles al cidofovir y moderadamente sensibles al ganciclovir o al ácido fosfinoformico p, aunque la síntesis episomal de ADN en el SKVH no fue inhibida por ningún agente.[24] Otros estudios han mostrado la inigualable potencia del cidofovir contra el SKVH.[28]

Hammoud el al describieron la desaparición de una lesión de sarcoma de Kaposi en un paciente de 32 años de edad con SIDA tratado con CDV intravenoso.[29] No habían observado cambios en las lesiones durante el mes previo de tratamiento antivírico con zidovudina, lamivudina y nelfinavir, y solamente cuando se añadió CDV semanalmente las lesiones de SK disminuyeron en tamaño en unos 2 meses. Simonart et al trataron un paciente con lesiones de SK clásico (VIH negativo) con cidofovir intralesional sin eficacia.[30] Las inyecciones semanales de cidofovir en concentración de 2.5 mg/cc fueron comparadas con las de salino sin detectarse diferencias. Las concentraciones de cidofovir administrado intralesionalmente eran superiores a las obtenidas con la administración intravenosa. Simonart, Snoeck y colaboradores creen que el VHH-8 representa una infección latente, y sugieren que el CMV desencadena la liberación de citoquinas y factores de crecimiento que dan lugar al SK.[31]

Infecciones por Poxvirus

Molluscum Contagiosum

Meadows et al comunicaron 3 pacientes seropositivos para el VIH con extensas lesiones de molluscum contagiosum, de los cuales 2 recibieron CDV intravenoso y 1 tópico.[32] Uno de los pacientes, un varón VIH seropositivo de 26 años de edad, presentaba extensas lesiones de molluscum contagiosum en la cara, torso, brazos y área perianal. Numerosos intentos de erradicación química y quirúrgica habían fracasado. Se administro CDV intravenoso para tratar una retinitis por CMV resistente. Durante los 2 meses de tratamiento, todas las lesiones de molluscum contagiosum desaparecieron. Otro varón de 31 años de edad con molluscum contagiosum también fue tratado con cidofovir intravenoso por padecer retinitis por CMV. A las 2 semanas ocurrió una marcada reducción de las lesiones, con resolución completa a las 4 semanas. Ambos pacientes permanecían sin lesiones y con CDV intravenoso como tratamiento de mantenimiento en el momento de la publicación. Un varón de 37 años de edad con extensas lesiones de molluscum contagiosum en la cara fue tratado con tretinoina y podofilino tópicos con poco éxito. Se inicio entonces tratamiento con cidofovir al 3% en crema una vez al día, de lunes a viernes, durante 2 semanas. Durante la segunda semana de tratamiento apareció una inflamación moderada. Al mes seguimiento tras la terapia, no fueron percibidas lesiones de molluscum contagiosum ni inflamación residual.

Davies et al comunicaron el eficaz tratamiento de un niño con una infección severa por molluscum contagiosum y síndrome de Wiskot-Aldrich.[33] A la edad de 12 años, el paciente tenia lesiones de molluscum contagiosum cubriendo mas del 75% de su cuerpo. El cidofovir al 1% dio lugar a la desaparición de las lesiones de las áreas tratadas dentro de 2 semanas. La inflamación aguda fue evidente, pero no se comunicaron efectos secundarios sistémicos.

Zabawski y Cockerell comunicaron la efectividad del tratamiento con cidofovir tópico en dos niños inmunocompetentes con molluscum contagiosum [34] En una niña de 8 años de edad y un niño de 7 años fue aplicada crema de cidofovir dos veces al día. Los dos pacientes sufrieron objetivamente cierta irritación local, sin reacciones adversas sistémicas observables. Las lesiones desaparecieron en 6 semanas en la niña y en 4 semanas en el niño, sin recurrencias a los 6 meses en ninguno de los dos.

Viruela del simio

Aunque no se han realizado pruebas en humanos, el cidofovir provoco una reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a la infección con viruela del simio (orthopoxvirus) en dos modelos animales.[35]

Una sola dosis protege al mono hasta cinco días tras la infección (8-9 días de tiempo medio hasta la muerte en controles). Los primates tratados con una única dosis el día de la infección no llegaron a mostrar signos clínicos y de laboratorio de la enfermedad.

Infecciones por Virus Herpes

Infección por Herpes Simple

De Clercq y Holy demostraron que el cidofovir tópico era eficaz contra los virus herpes humanos de tipo 1 y 2 y contra el virus herpes tipo 1 quinasa deficiente en simios. Su efectividad era superior al aciclovir [36].

Snoeck et al comunicaron el uso de cidofovir tópico en dos pacientes con infecciones resistentes por virus herpes.[37] El primer paciente tenia SIDA y una infección perineal crónica por VHS-2 que no respondía a aciclovir. Debido a que el paciente no toleraba el foscarnet, aplicaron CDV tópico en gel al 3 % diariamente. Obtuvieron una curación completa a los 3 días del tratamiento. A las 3 semanas, observaron una recurrencia de las lesiones pero de nuevo la aplicación de CDV tópico en gel al 3 % dio lugar a su resolución. A las 7 semanas, ocurrió otra recidiva pero el virus era ahora sensible al aciclovir y el tratamiento con este producto curo las lesiones. El segundo paciente era un receptor de transplante de medula ósea que desarrollo una infección oral por VHS-1 resistente a aciclovir y a foscarnet. Dos cursos consecutivos de CDV tópico dieron lugar al desarrollo de una nueva cepa sensible al aciclovir que fue tratada exitosamente con dicho fármaco.

Lateef et al describieron el tratamiento con cidofovir tópico al 1% de un niño de 4 años de edad con SIDA y una gran ulcera facial causada por virus herpes tipo 1.[38] Los cultivos virales demostraron resistencia al aciclovir y el tratamiento con foscarnet intravenoso fracaso, al igual que la trifluorotimidina tópica. El cidofovir tópico al 1% dio lugar a una marcada mejoría en 2 semanas. El niño murió poco después por complicaciones propias del SIDA.

Lalezari et al comunicaron un ensayo clínico randomizado en fase I/II, a doble ciego y controlado por placebo, del empleo de gel de cidofovir en 30 pacientes con SIDA, todos ellos con infecciones por herpes simple resistente a aciclovir.[39] Once pacientes recibieron gel al 0.3%, nueve pacientes gel al 1.0% y 10 fueron tratados con placebo una vez al día durante 5 días. El 50% de los pacientes tratados con cidofovir alcanzaron una mejoría en al menos el 50% de la infección en contraste con la ausencia de mejoría en los tratados con placebo. El 30% de los tratados con cidofovir curaron completamente pero ninguno de los del grupo placebo lo hizo. El tiempo medio para obtener cultivos virales negativos de las lesiones fue de 2 días en el grupo tratado con cidofovir. El 87% de los tratados con CDV y ninguno de los tratados con placebo mostraron cultivos virales negativos. Las reacciones en el sitio de aplicación ocurrieron en el 25% de los pacientes tratados con cidofovir y en el 20% de los tratados con placebo. De los 6 pacientes que curaron completamente al ser tratados con CDV, en 3 no se observaron recidivas.

Finalmente, Sacks et al describieron la eficacia del cidofovir tópico en gel aplicado a pacientes con infección recidivante genital por herpes simple pero sin otras patologías subyacentes.[40] Noventa y seis pacientes fueron randomizados en un ensayo a doble ciego controlado con placebo. En todos los pacientes se confirmo con cultivo viral o serología la existencia de herpes simple genital recurrente. El tratamiento consistió en una única aplicación de gel de cidofovir al 1%, 3%, 5% o placebo dentro de las 12 horas posteriores a una recidiva. Todos los pacientes tratados con cidofovir mostraron una disminución en el tiempo medio necesario para obtener un cultivo negativo y en el numero de días requeridos para la curación completa. Sacks et al concluyeron que el cidofovir tópico en gel era bien tolerado y poseía un significativo poder antivírico.[40]

La Food and Drug Administration de los Estados Unidos denegó una petición de aprobación del uso de cidofovir tópico para infecciones por virus herpes resistentes al aciclovir, aludiendo a la necesidad de datos adicionales propios de una fase tres.[19]

De acuerdo a los fabricantes de cidofovir, otros estudios controlados para evaluar el uso del cidofovir tópico en infecciones por herpes simple no están previstos ni en actual realización.[19]

Conclusiones

El cidofovir es un fármaco aniviral con un amplio espectro de actividad contra diferentes ADN-virus. Deben alentarse investigaciones ulteriores sobre su potencial en el tratamiento de neoplasias malignas e infecciones virales con riesgo vital como la viruela del simio, además de las infecciones virales meramente sintomáticas. Su uso rutinario en dermatología esta obstaculizado por su elevado precio, la falta de interés continuo por parte del fabricante, y las fastidiosas preocupaciones en relación a la carcinogeneidad. La aparición de tumores en humanos o en animales diferentes a ratas no ha sido descrita, así que el verdadero papel del CDV como agente cancerígeno permanece incierto. Por el contrario, esta bien establecida su actividad como potente fármaco antiviral y, mas importante, como fármaco antitumoral.[30,31,34]

Bibliografía

© 2000 Dermatology OnLine Journal