O controle do crescimento do cabelo
Slobodan M. Jankovic e Snezana V. Jankovic*
Dermatology Online Journal 4(1): 2

Traduzido para o portugues por George Barros Leal (Fortaleza, Brasil)

Resumo

O foliculo piloso eh um dos poucos tecidos humanos que contem celulas indiferenciadas (germinativas). As celulas germinativas encontram-se imiscuidas dentro da camada basal da bainha externa da raiz do pelo e em uma area chamada saliencia (protuberancia). A partir deste reservatorio as celulas germinativas migram ate a matriz do pelo e comecam a se dividir e se diferenciar. Seu comportamento é controlado por numerosas citoquinas produzidas pelas celulas da papila dermica. As celulas da papila dermica e algumas celulas das bainhas interna e externa do foliculo de cabelos androgeno-dependentes tem receptores androgenicos em seus citoplasma e nucleo. Os androgenos controlam indiretamente o crescimento capilar atraves da influencia na sintese e liberacao de citoquinas das celulas da papila dermica. Drogas que afetam o crescimento capilar pertencem a um dos seguintes grupos: drogas citotoxicas, antiandrogenos e drogas atuantes nos canais de potassio. O futuro desenvolvimento de drogas seletivas para certas etapas do processo do crescimento do cabelo possibilitarao terapias mais eficazes nas doencas do crescimento deste fanero.

Introducao

Durante a vida fetal a pele encontra-se coberta por pelos lanugos. Por volta do oitavo mês do desenvolvimento este tipo de pelo usualmente é eliminado. Uma segunda geracao de pelos lanugos entao comeca a crescer e dura ate os primeiros tres ou quatro meses da vida extrauterina. Apos o desaparecimento de todos os pelos lanugos dois tipos de cabelos emergem: velus e terminal. [1] Cabelos velus são finos (< 0,1 mm), ocasionalmente pigmentados, e curtos (< 2 cm). Toda a pele é coberta com cabelos velus com excecao da pele nas palmas, plantas, lado volar de dedos, glande peniana e pequenos e grandes labios (apenas no lado interno).[2] Sob a influencia de diversos fatores locais e sistemicos os velus são em certas regioes transformados em cabelos terminais. Cabelos terminais são grossos (ate 0,6 mm), compridos (> 2 cm), pigmentados e possuem medula.[3]

A porcao do cabelo que surge acima do nivel da epiderme é chamada a haste capilar, e a porcao dentro do foliculo é a raiz do pelo. Enquanto os pelos terminais se compoem de medula, cortex e cuticula, aos velus faltam-lhes a medula.[2]. Umas poucas camadas de celulas incompletamente ceratinizadas formam a medula, que se encontra no meio da haste do pelo. A cortex constitui-se de muitas camadas de celulas fusiformes completamente queratinizadas; dá suporte ao cabelo. A cortex encontra-se coberta pela cuticula: uma camada de celulas ceratinizadas, achatadas, arranjadas como telhas num telhado.

A raiz do pelo encontra-se no foliculo. O foliculo piloso compoe-se da bainha epitelial e bainha de tecido conectivo. A bainha epitelial, que está em mais aproximado contato com a raiz do pelo, tem duas camadas: interna e externa.[4] A camada interna é composta de tres subcamadas: (a) uma interna, a cuticula, que é similar e está em contato proximo com a cuticula do pelo; (b) uma camada intermediaria (camada de Huxley), feita de algumas camadas de celulas quadradas; e (c) uma camada externa, de Henle, feita de uma camada de celulas poligonais achatadas. A camada epitelial externa considera-se ser um prolongamento inferior da epiderme, com a camada espinhosa por dentro e a camada basal e a lamina basal por fora. A lamina basal encontra-se espessada e é conhecida como membrana vitrea. Uma bainha de tecido conectivo é uma extensao da derme: possui duas camadas, papilar interna e reticular externa.

A base da raiz do cabelo eh larga e feita de celulas com alto potencial para divisao e diferenciacao. Estes celulas formam o que se chama de raiz do cabelo. As celulas da raiz do cabelo se dividem e movem para cima dentro do foliculo, diferenciando-se tanto como celulas do cabelo como celulas da bainha epitelial interna. Dentro do grupo de celulas germinativas da matriz existem melanocitos produtores de pigmentos do cabelo. O pigmento é sintetizado a partir do aminoacido tirosina (catalizado pela enzima fenol-oxidase) e transformado atraves da dopa em dopaquinona. Transformacao subsequente da dopaquinona ocorre por dois mecanismos : tanto pode sofrer transformacao espontanea para indolquinona ou atraves da adicao do aminoacido cisteina. A polimerizacao da indolquinona apenas produz o pigmento escuro, a melanina. A polimerizacao de indolquinona e dopaquinona com a adicao de cisteina produz pigmento amarelo, a feomelanina. As celulas da matriz durante sua diferenciacao ingerem (por fagocitose) melanina ou feomelanina dos alongamentos dendriticos dos melanocitos. Eh desta forma que o cabelo obtem sua cor: preto se melanina eh dominante, e amarelo ou vermelho se feomelanina eh o pigmento mais importante. [4] A porcao da bainha da raiz dentro do tecido conectivo que se acha em contato intimo com a matriz capilar eh conhecida como papila dermica. Tem um papel predominantemente regulatorio no crescimento do cabelo.

Os cabelos crescem em ciclos que não são sincronicos nos seres humanos; cada cabelo entra em fases do ciclo de crescimento em um tempo diferente. Existem tres fases do ciclo de crescimento do cabelo: Anagenenese, catagenese e telogenese.[1] Anagenese eh a fase ativa de crescimento capilar - aproximadamente 90 0e todos os cabelos estao nesta fase anagena. Dura de 2 a 6 anos, dependendo da regiao cutanea. Apos a Anagenese se tornar completa, o cabelo entra em Catagenese; durante esta curta fase (2 a 3 semanas) as celulas da matriz gradualmente param de se dividir e eventualmente se queratinizam. Quando uma total queratinizacao eh atingida, o cabelo entra na ultima fase do ciclo, Telogenese. Durante a fase de telogenese (3 - 4 meses) os cabelos queratinizados caem, e uma nova matriz gradualmente se forma a partir das celulas germinativas da camada basal da saliencia externa da bainha epitelial da raiz do cabelo. Um novo cabelo comeca a crescer e o foliculo volta para a fase anagenica.

Fatores influenciando o crescimento do cabelo

As celulas germinativas do foliculo piloso agrupam-se na camada basal da saliencia da bainha externa da raiz.[5] Eh a partir destas celulas que as celulas da matriz são formadas.[6] O crescimento e a diferenciacao das celulas matriciais estao sob a influencia de substancias produzidas pelas celulas da papila dermica. Por outro lado, a atividade secretoria da papila dermica eh controlada tanto por substancias produzidas nas celulas da camada espinhosa da bainha externa da raiz ou por hormonios. As celulas da camada espinhosa produzem peptideos de 3000 daltons ou mais, que aumentam o numero das mitoses das celulas papilares em duas a cinco vezes.[7] Foi recentemente descoberto que o basico fator de crescimento do fibroblasto (bFCF) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP) potencializam o crescimento das celulas da papila dermica. Propoem-se que estas proteinas aumentam a sintese de estromelisina (uma enzima, metaloproteinase da matriz) , que age nas celulas papilares e acelera seu crescimento. Outra citoquina, fator beta de transformacao do crescimento (FTC-), inibe a proliferacao de celulas da papila dermica induzida por mitogene.[8] Por outro lado, as celulas da papila dermica produzem inumeras citoquinas que influenciam a proliferacao das celulas da matriz do cabelo. Algumas destas agem estimulando, outras inibindo. A interleucina 1 - (IL-1) inibe o crescimento do cabelo e foliculo, mas apenas apos 2 - 4 dias de latencia.[9] O aumento da concentracao de IL-1 no liquido extracelular durante a inflamacao poderia ser uma das razoes que explicariam a alopecia que segue certas doencas infecciosa. Alem da participacao da IL-1, tanto o fator de crescimento do fibroblasto (FCF) como o fator de crescimento epidermico (FCE) inibem o crescimento do cabelo e do foliculo piloso. O fator de crescimento de fibroblasto tipo 5 (FCF5) eh um inibidor especialmente potente.[10] Receptores para estes "ligands" foram encontrados atraves de metodos imunohistoquimicos nas celulas papilares, celulas da matriz e celulas germinativas na regiao da saliencia do foliculo piloso.[11,12] Outra citoquina produzida pelas celulas da papila dermica, o fator de crescimento dos queratinocitos (FCQ), induz importante crescimento capilar em modelos murinos de alopecia. Receptores para estes FCQ foram encontrados nos queratinocitos na epiderme basal e ao longo de foliculos pilosos em desenvolvimento de embrioes de ratos e neonatos.[13] O fator de crescimento I insulina-simile (FCI-I) acelera, de forma concentracao-dependente, o crescimento do cabelo e foliculos pilosos.[14] As acoes do FCI-I são moduladas por proteinas produzidas nas celulas da papila dermica que se ligam aos FCI (proteinas de ligacao do fator de crescimento I insulina-simile: PLFCI); o mecanismo exato da modulacao ainda não foi esclarecido.[15] Contudo, tem sido demonstrado que as PLFCI-3 (que são os tipos mais abundantes de PLFCI nas celulas da papila dermica) formam um complexo com IGF-1 livres para reduzir a concentracao de IGF- 1 disponivel para o estimulo do alongamento capilar e manutencao da fase anagenica.[16] Os retinoides e os glicocorticoides estimulam a producao das PLFCI-3 nas celulas da papila dermica. A propria insulina tem o mesmo efeito como IGF-1; tem sido observado que os cabelos corporais em pacientes com hiperinsulinismo tem um padrao distributorio masculino.[17,18] Por outro lado, o hormonio do crescimento (somatotropina) não exerce influencia direta no foliculo e crescimento capilar.[14]

Estudos em animais demonstraram que a substancia P induz a transicao de cabelos telogenicos para anagenicos. O mesmo efeito tem sido observado com o principio ativo da pimenta, a capsaicina, que libera substancia P das terminacoes nervosas na pele. [19] A substancia P tambem se liga a receptores nas fibras nervosas aferentes tipo C, produzindo dor.

Substancias regulando a homeostasia do calcio e do fosforo tambem podem estar envolvidas no controle do crescimento do cabelo. O hormonio paratiroideano (HPT) e o peptidio HPT- correspondente inibem o crescimento do cabelo e a proliferacao de celulas epidermicas.[20] A 1,25 - diidroxivitamina D3 (1,25/OH/D3) em baixa concentracao (1-10nM) estimula , e em maior concentracao (100 nM) e apos contato mais prolongado inibe o cabelo e o crescimento do foliculo piloso.[21] Estas acoes do HPT e da 1,25/OH/D3 requerem contato direto com os foliculos pilosos.

Os androgenios tem efeito diverso no cabelo em diferentes regioes corporais. [22] Os efeitos variam de essencialmente não-existentes (p.ex. em cilios), a fraco (no cabelo das regioes temporais e suboccipitais), a moderado ( em cabelos de extremidades) ou forte ( cabelos faciais, das regioes parietais, pubicas, do peito e axilares). Os androgenios se ligam a receptores tanto no citoplasma e nucleo das celulas da papila dermica e algumas celulas das bainhas do foliculo, mas apenas se o cabelo encontra-se em anagenese ou telogenese.[23,24] Duas formas moleculares de receptores androgeneticos tem sido propostas: a ativa (monomero proteico, 62 kDa) e a inativa (tetramero proteico, com quatro subunidades, peso molecular total de 252 kDa). A forma monomerica tem uma maior afinidade pelos androgenios ( a constante de dissociacao para dihidrotestosterona eh 2,9 nM). Quatro moleculas monomericas agregam-se para formar uma tetramerica em uma reacao reversivel. [23] Fatores necessarios são glutatione e a enzima, fator de conversao do disulfideo endogeno. O complexo hormonio androgeno-receptor direciona-se ate o nucleo celular ,e, la, possibilita a expressao de citoquinas codificadoras de genes. As celulas da papila dermica sintetizam e secretam citoquinas que controlam o crescimento e diferenciacao das celulas da matriz do cabelo.[25,26,27,28] Na maioria dos cabelos as citoquinas liberadas estimulama a divisao da matriz celular e a diferenciacao, contudo para o cabelo da regiao parietal as citoquinas agem como inibidores, levando a atrofia folicular.

Inumeros fatores afetam o numero e atividade dos receptores androgenicos nas celulas da papila dermica. O acido retinoico (derivado da vitamina A), se usado por longo tempo, pode reduzir o numero de receptores androgeneticos em 30 a 40 %.[29] A vitamina B6 reduz em 35-40% a extensao da sintese proteica observada apos a ativacao do receptor androgenico. [30] Um polipeptideo com peso molecular de 60 kDa, analogo a uma proteina intracelular ligadora de calcio chamada calreticulina, previne a ligacao do complexo androgeno-receptor ao DNA e tambem resulta na producao de calreticulina.[31]

No universo de todos os androgenios, as celulas da papila dermica são mais afetadas pela 5-diidrotestosterona (5- DHT). Esta eh sintetizada nestas celulas a partir da testosterona sob a acao catalitica da enzima 5 - redutase.[32] Esta enzima existe sob duas formas (isoenzimas) - tipo I e tipo II.[33,34] A 5 - diidrotestosterona eh posteriormente reduzida a 3 - androstanediol que, apos conjugacao com acido glucoronico, eh excretada na urina. Os niveis plasmaticos e urinarios de 3 androstanediol glucoronideo são os indicadores clinicos mais precisos da extensao da transformacao da testosterona em 5 DHT.[35] Encontram-se elevados nas mulheres hirsutas.

O crescimento de cabelos androgeno-dependentes pode ser influenciado por varios mecanismos: (a) atraves da diminuicao da producao de androgenio, (b) atraves do bloqueio da transformacao da testosterona em 5 DHT ou (c) atraves do bloqueio dos receptores androgeneticos. A producao de androgenio pode ser diminuida tanto cirurgicamente (remocao de tumores ovarianos ou adrenais produtoes de hormonio) ou com drogas. Se o aumento da producao de androgenios eh consequencia de hiperplasia da cortex adrenal, este pode ser suprimido com cortisona. Cortisona exogena inibirah a liberacao de ACTH da hipofise, e isto por sua vez diminuirah a hiperplasia. Se o aumento da producao de androgenio eh causada por distrofia de ovarios policisticos, este pode ser reduzido pela inibicao da liberacao hipofisaria de gonadotropinas. A administracao continua de analogos gonadorelinicos (leuprolidio, goserelina, decapetil, etc) eh um metodo muito eficiente para atingir tal objetivo. Contudo, a administracao destas drogas acompanha-se de efeitos adveros significativos que resultam da producao diminuida de estrogenio e progesterona. Irregularidades menstruais, "flushes" e e osteoporose são comumente observados (36). Estes efeitos adversos podem ser reduzidos pela administracao simultanea de estrogeno (durante os primeiros 21 dias do ciclo menstrual) e progesterona (do 12 º ao 21 º dias do ciclo).

A transformacao de testosterona em 5 DHT pode com sucesso ser interrompida com os inibidores da 5 redutase. Um destes, a finasterida, já esta sendo usada clinicamente com eficacia significativa [37] sem disturbios nos niveis plasmaticos dos hormonios sexuais. A finasterida apenas inibe a 5 redutase tipo II. [37] Existem outros bloqueadores da 5 redutase (os tao chamados azasteroides), que tem um nucleo esteroide sendo em parte molecula de 4-methyl-4-azo acoplada e uma longa cadeia lateral hidrofobica em C-17. A mais efeciente entre todas eh a 17 -N,N-dietilcarbamil-4-methil-4-aza-5 -androstan-3-um, que tem um maior efeito em culturas de foliculos pilosos in-vitro que a finasterida. [38]

Uma maneira de suprimir o crescimento dos cabelos androgenio-dependentes eh atraves do bloqueio de receptores androgeneticos. O bloqueador competitivo de receptor androgenetico, que eh a flutamida, já tem sido aprovada para uso hmano. Mulheres com hirsutismo idiopatico tomando flutamida experienciam uma reducao de 30o diametro do cabelo sem prejuizo dos niveis plasmaticos das gonadotropinas, testosterona, androstenediona ou diidroepiandrostenediona..[39] O tratamento deveria constituir-se da administracao diaria de 375 mg por muitos meses.[40] comparada a espironolactona (um diuretico com atividade bloqueadora em receptor androgenico) , a flutamida eh aproximadamente 3 vezes mais efetiva [41,42], com menos efeitos adversos (irregularidades menstruais).

Inumeros bloqueadores dos receptores androgeneticos com estrutura quimica não-esteroide foram sintetizados recentemente. São ariltiohidantoinas substituidas em N: RU 59063, RU 56187 and RU 58841.[43,44] Tratam-se de substancias muito potentes. A afinidade destas substancias para receptores androgeneticos eh tres vezes maior que a afinidade da testosterona. Uma destas, RU 58841, torna-se ativa quando aplicada topicamente, o que eh de grande beneficio considerando-se os efeitos adversos significativos apos administracao sistemica. Um dos antimicoticos imidazolicos, cetoconazol, eh um inibidor da biosintese androgenica e tambem um bloqueador do receptor androgenico, contudo sua afinidade para receptores androgeneticos eh baixa. A administracao sistemica de cetoconazol para o tratamento do hirsutismo requer altas doses , o que seria associado a uma alta incidencia de efeitos adversos.[45]

Muitas drogas tem efeitos significativos no crescimento do cabelo do ser humano. Alem das drogas acima-mencionadas com afinidade para os receptores androgeneticos, as drogas podem afetar tanto o cabelo androgeno-dependente como o androgeno-independente. Produzem tanto perda de cabelo como aumento de crescimento capilar.

• Drogas que levam a perda de cabelo:
  As drogas podem afetar os foliculos pilosos que se encontram em anagenese atraves de duas maneiras: a parada da mitose nas celulas matriciais (efluvio anageno) ou pela inducao da transicao de foliculos pilosos em anagenese para telogenese prematura (efluvio telogeno) . O efluvio anagenico ocorre em alguns dias ou semanas apos a administracao da droga, [46] e o efluvio telogeno somente apos dois a quatro meses. Em ambos os casos esta queda eh reversivel. O efluvio anageno pode ser produzido por drogas citotoxicas (agentes alquilantes, alcaloides) e o *efluvio telogeno por heparina, vitamina A e seus derivativos, interferons, bloqueadores da enzima convertora de angiotensina, betabloqueadores (propranolol, metoprolol), os antiepilepticos trimetadiona, levodopa, acido nicotinico, sais de ouro, litio, cimetidina, amfetamina, isoniazida e drogas antiinflamatorias (ibuprofeno, AAS). Os mecanismos moleculares precisos da acao das maiorias destas drogas continuam desconhecidos.

• Drogas produzindo aumento no crescimento de cabelo:
  Drogas podem aumentar o crescimento de cabelos androgeno-dependentes (hirsutismo) e de todos os cabelos (hipertricose). O hirsutismo pode *ser causado por testosterona, danazol, ACTH, metirapone, esteroides anabolicos, glicocorticoides e alguns antiepilepticos - fenitoina e carbamazepina.[47] A hipertricose pode ser produzida por ciclosporina, minoxidil e diazoxido. Minoxidil e diazoxido abrem os canais de potassio nas membranas celulares levando a hipepolarizacao. A abertura dos canais de potassio poderia ser o principal mecanismo de sua acao hipertricotica. Adicionalmente, tem sido demonstrado que outras drogas que abrem os canais de potassio (P-1075, cromacalim) são capazes de produzir hipertricose.[48]

Endogenous substances that affect hair growth
SUBSTANCIA	SITIO DE ACAO	EFEITO NO CRESCIMENTO CAPILAR
Fator basico de crescimento de fibroblasto (bFGF)	Celulas da papila dermica	aumento (H)
Fator de crescimento derivado de Plaquetas (FCDP)	Celulas da papila dermica	aumento (H)
Fatir de transformacao do Celulas da papila dermica	Celulas da papila dermica	diminuicao (H)
Interleucina 1-alfa (IL-1- )	Celulas da matriz capilar	diminuicao (H)
Fator de crescimento do fibroblasto tipo % (FCF 5)	Celulas da matriz capilar	diminuicao (H)
Fator de crescimento epidermico (FCE)	Celulas da matriz capilar	diminuicao (H)
Fator de crescimento do Queratinocito (FCQ)	Celulas da matriz capilar	aumento (R)
Fator I de crescimento Insulina-simile (FCI-I)	Celulas da matriz capilar	aumento (H)
Substancia P	desconhecido	aumento (M)
Hormonio Paratireoideano (HPT)	desconhecido	diminuicao (M)
1,25 - dihidroxivitamina D3	desconhecido	concentracao baixa = aumento (H) alta = diminuicao (H)

Conclusao

O foliculo piloso possui um verdadeiro tesouro quanto aos mecanismos de controle que influenciam seu crescimento. Muitos estao sob a influencia dos androgenos, enquanto outros são bastante autonomos. Gracas a longa cadeia de fatores controlando o crescimento do cabelo nos temos a oportunidade de intervir atraves de varias formas. O hirsutismo, bem como as alopecias, são problemas psico-sociais serios para as pessoas afetadas. Com os avancos recentes no estudo do crescimento do cabelo, o aparecimento de drogas tanto seletivas como seguras para a resolucao destes importantes problemas constitui apenas uma questao de tempo.

Referencias