Control del crecimiento del pelo
Slobodan M. Jankovic y Snezana V. Jankovic
Dermatology Online Journal (versión española) 4(1): 2
Traducido por Belén Rodríguez Ferreiro, MD

Resumen

El folículo piloso es uno de los pocos tejidos humanos que contienen células madre. Las células madre están entremezcladas entre la capa basal de la vaina radicular externa y el área llamada bulbo. Células madre de ese reservorio migran a la matriz del pelo e inician su división y diferenciación. Su desarrollo es controlado por numerosas citoquinas producidas por células de la papila dérmica. Las células de la papila dérmica y algunas células de las vainas interna y externa del folículo de pelos andrógeno-dependientes tiene receptores androgénicos en su citoplasma y núcleo. Los andrógenos controlan indirectamente el crecimiento del pelo por influencia de la síntesis y liberación de citoquinas de las células de la papila dérmica. Los fármacos que afectan al crecimiento del pelo pertenecen a uno de los siguientes grupos: citotóxicos, antiandrógenos y fármacos que actúan sobre los canales de potasio. El futuro desarrollo de fármacos selectivos para ciertos pasos en el proceso de crecimiento del pelo permitirá terapias más exitosas de las enfermedades del crecimiento del pelo.

Introducción

Durante la vida fetal la piel está cubierta por lanugo. Alrededor del octavo mes de desarrollo este pelo a menudo se ha desprendido. Una segunda generación de lanugo crece entonces hasta los primeros tres o cuatro meses de vida extrauterina. Tras su desaparición, aparecen dos tipos de pelo: velloso y terminal. [1] El pelo velloso es delgado (< 0,1 mm), pigmentado en ocasiones , y corto ( < 2 cm). Toda la piel está cubierta por pelo velloso con excepción de la piel de palmas, plantas, lado volar de los dedos, glande del pene y labios menores y mayores (sólo en la cara interna). [2] Bajo la influencia de diversos factores locales y sistémicos el pelo velloso se transforma en ciertas regiones en pelo terminal. El pelo terminal es grueso (más de 0,6 mm), largo (> 2 cm), pigmentado y medulado. [3]

La porción de pelo que protruye sobre el nivel de la epidermis se llama tallo piloso, y la porción situada dentro del folículo es la raíz. Mientras que los pelos terminales están compuestos de médula, córtex y cutícula, los pelos vellosos carecen de médula. [2] Unas pocas hileras de células incompletamente queratinizadas forman la médula, que está en el centro del tallo piloso. El córtex está formado por varias hileras de células fusiformes completamente queratinizadas; éste confiere fuerza al pelo. El córtex está cubierto por la cutícula; una hilera de células aplanadas, queratinizadas, colocadas como tejas en un tejado.

La raíz del pelo está incluida en el folículo. El folículo piloso está compuesto por vainas epiteliales y conectivas. La vaina epitelial, que está en estrecho contacto con la raíz, tiene dos capas: interna y externa. [4] La capa interna está compuesta por tres subcapas: (a) una capa interna, la cutícula, que es similar y en estrecho contacto con la cutícula del pelo; (b) una capa media (de Huxley) formada por unas pocas hileras de células cuadradas; y ( c) una externa, la de Henle, formada por una hilera de células poligonales aplastadas. La capa epitelial externa se considera una invaginación de epidermis, con la capa espinosa hacia dentro y la capa basal y lámina basal hacia fuera. La lámina basal es gruesa y se conoce como membrana vítrea. La vaina de tejido conectivo es una extensión de la dermis y tiene dos capas, interna papilar y externa reticular.

La parte inferior de la raíz del pelo está dilatada y formada por células con alto potencial de división y diferenciación. Estas células comprenden lo que se conoce como matriz. Las células de la matriz se dividen y ascienden al folículo, diferenciándose en células del pelo o en células de la vaina epitelial interna. Entre las células madre de la matriz hay melanocitos que producen el pigmento del pelo. El pigmento se sintetiza a partir del aminoácido tirosina (catalizado por la enzima fenol-oxidasa) y se transforma la dopa en dopaquinona. Las posteriores transformaciones de la dopaquinona se realizan en dos direcciones: hacia la transformación espontánea en indolquinona o hacia la adición del aminoácido cisteína. La polimerización de la indolquinona solamente produce el pigmento oscuro, melanina. La polimerización de indolquinona y dopaquinona con adición de cisteína produce el pigmento amarillo, feomelanina. Las células de la matriz durante su diferenciación ingieren (por fagocitosis) melanina o feomelanina de las elongaciones dendríticas de los melanocitos. Así el pelo asume su color: negro si es dominante la melanina y rojo o amarillo si la que predomina es la feomelanina. [4] La porción de vaina de tejido conectivo que está en íntimo contacto con la matriz del pelo se conoce como la papila dérmica. Tiene un papel regulador importante en el crecimiento del pelo.

En el ser humano, el pelo crece en ciclos no sincronizados; cada pelo inicia fases del ciclo de crecimiento en tiempos diferentes. Hay tres fases en el ciclo de crecimiento del pelo: anagen, catagen y telogen. [1] La fase activa del crecimiento del pelo es el anagen - aproximadamente el 90 0e los pelos están en ella. Dura de 2 a 6 años, dependiendo de la región cutánea. Tras completar el anagen, el pelo inicia el catagen; durante ésta corta fase (2-3 semanas) las células de la matriz cesan en su división y se queratinizan. Cuando se ha completado la queratinización, el pelo entra en la última fase del ciclo, telogen. Durante el telogen ( 3-4 meses), los pelos queratinizados caen, y se forma gradualmente una nueva matriz desde las células madre de la capa basal de la vaina epitelial externa . Un nuevo pelo nace y crece y el folículo inicia de nuevo la fase anagénica.

Las células madre del folículo piloso están agrupadas en la capa basal de la vaina externa de la raíz del bulbo. [5] Desde estas células se forma la matriz. [6] El crecimiento y diferenciación de las células de la matriz se haya bajo la influencia de substancias producidas por células de la papila dérmica. De un lado, la actividad secretora de la papila dérmica se controla por substancias producidas en células de la capa espinosa y de la vaina externa de la raíz o por hormonas. Las células de la capa espinosa producen péptidos mayores de 30000 daltons que aumentan el número de mitosis de las células papilares de dos a cinco veces. [7]. Recientemente se descubrió que el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) potencian el crecimiento de las células de la papila. Se ha propuesto que estas proteínas incrementan la síntesis de estromelisina (una enzima, de matriz metaloproteinasa) que actúa en las células de la papila y acelera su crecimiento. Otra citoquina, el factor de crecimiento transformador beta (TGF-, inhibe la proliferación de la célula de la papila dérmica.[8] Por otro lado, las células de la papila dérmica producen numerosas citoquinas que influyen en la proliferación de las células de la matriz del pelo. Algunas de ellas son estimuladoras y otras inhibidoras. La interleukina 1 alfa (IL 1- inhibe el crecimiento del pelo y folículo, pero sólo después de 2-4 días de latencia.[9] El incremento de la concentración de IL-1 ( en el fluido extracelular durante la inflamación puede ser una de las razones para la alopecia que sigue a ciertas enfermedades infecciosas. Además de la IL-1(, el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EFG) inhiben el crecimiento del pelo y del folículo. El factor de crecimiento fibrobástico tipo 5 es un inhibidor especialmente potente. [10] Los receptores para esos ligandos se encontraron por métodos inmunohistoquímicos en las células de la papila, matriz y células madre de la región del bulbo del folículo piloso. [11,12] Otra citoquina producida por células de la papila dérmica, el factor de crecimiento queratinocítico (KGF), induce crecimiento del pelo en modelos murinos de alopecia. Los receptores para KGF se encuentran en queratinocitos de la epidermis basal y en folículos en desarrollo de embriones de rata y neonatos.[13] El factor de crecimiento insulina-like I (IGF-I) acelera, de forma dependiente de su concentración , el crecimiento del pelo y del folículo. [14], Las acciones del IGF-I están moduladas por proteínas producidas en las células de la papila las cuales ligan IGF (proteínas ligantes de factor de crecimiento insulina-like: IGFBPs); no es del todo conocido el mecanismo exacto de modulación. [15] Sin embargo, se ha visto que el IGFBP-3 (que es el tipo más abundante de IGFBP en las células de la papila dérmica) forma un complejo con el IGF-I para reducir la concentración de IGF-I disponible para estimular el crecimiento del pelo y el mantenimiento de la fase anagen. [16] Los retinoides y glucocorticoides estimulan la producción de IGFBP-3 en las células de la papila dérmica. La misma insulina tiene el efecto del IGF-I; se ha observado que el pelo corporal de pacientes con hiperinsulinismo tiene un patrón de distribución masculino. [17,18] Por otro lado, la hormona de crecimiento (somatotropina) no tiene influencia directa en el folículo ni en el crecimiento del pelo. [14]

Los estudios en animales han mostrado que la substancia P induce la transición del pelo de la fase telógena a anagen. El mismo efecto ha sido observado con la capsaicina, la cual libera substancia P de las terminaciones nerviosas de la piel. [19] La substancia P también se une a receptores de fibras nerviosas aferentes de tipo C, produciendo dolor.

Las substancias que regulan la homeostasis del calcio y fósforo pueden también estar implicadas en el control del crecimiento del pelo. La hormona paratiroidea (PTH) y el péptido relacionado con PTH inhiben el crecimiento del pelo y la proliferación celular epidérmica. [20] La 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25/OH/D3) en concentraciones bajas (1-10nM) estimula, y en concentraciones altas (100nM y tras contactos prolongados, inhibe el crecimiento del pelo y del folículo. [21] Las acciones de la PTH y del 1,25/OH/D3 requieren contacto directo con el folículo piloso.

Los andrógenos tienen efectos diversos en el pelo según las regiones corporales. [22] Los efectos varían esencialmente entre: no existentes (por ejemplo en las pestañas), débil (en regiones temporales y suboccipitales), moderado (en las extremidades) , o fuerte (en zona facial, parietal, púbica, tórax, y axilas). Los andrógenos se unen a receptores situados en el citoplasma y en el núcleo de las células de la papila dérmica y a algunas células de la vaina del folículo, pero solamente si el pelo está en anagen o telogen. [23,24] Se han propuesto dos formas moleculares de receptores androgénicos: activa (monómero protéico de 62 kDa) e inactiva (tetrámero protéico, con cuatro subunidades, de peso molecular total 252 kDa). La forma monómera tiene una afinidad por los andrógenos mucho mayor (constante de disociación para dihidrotestosterona de 2.9 nM). Cuatro monómeros de la molécula se agregan para formar un tetrámero en una reacción reversible. [23] Son factores necesarios el glutatión y el enzima factor convertidor disulfuro endógeno. El complejo de andrógeno hormona-receptor modifica el núcleo celular y permite la expresión de genes que codifican citoquinas. Las células de la papila dérmica sintetizan y segregan citoquinas que controlan el crecimiento y diferenciación de las células dela matriz pilosa. [25,26,27,28] En la mayor parte del pelo, las citoquinas liberadas estimulan la división y diferenciación de las células de la matriz pilosa, sin embargo, en el pelo de la región parietal, las citoquinas actúan como inhibidoras, conduciendo al folículo a la atrofia.

Numerosos factores afectan al número y actividad de los receptores androgénicos en las células de la papila dérmica. El ácido retinoico (derivado de la vitamina A), si se usa durante mucho tiempo, puede reducir el número de receptores androgénicos del 30 al 40%. [29]. La vitamina B6 reduce del 35 al 45% la síntesis de proteínas observada después de la activación del receptor androgénico. [30] Un polipéptido de 60 kDa de peso molecular, análogo a una proteína intracelular ligante de calcio llamada calreticulina, previene la unión del complejo andrógeno-receptor al DNA y lo mismo ocurre con la producción de calreticulina. [31]

De entre todos los andrógenos, las células de la papila dérmica se afectan más por el 5-alfa-dihidrotestosterona (5-- DHT). Éste se sintetiza en aquellas células de la testosterona por la acción catalítica del enzima 5- -reductasa. [32] Este enzima existe en dos formas (isoenzimas) - tipo I y tipo II. [33,34] La 5- - dihidrotestosterona se reduce después a 3- - androstendiol el cual, tras conjugación con ácido glucurónido, se excreta en la orina. Los niveles plasmáticos y urinarios de 3- ( androstendiol glucurónido son los indicadores clínicos más precisos de la intensidad de la transformación de testosterona en 5- - DHT. [35] Están elevados en las mujeres hirsutas.

El crecimiento del pelo andrógeno- dependiente puede ser influido por diferentes mecanismos: (a) por decrecimiento de la producción androgénica, (b) por bloqueo de la transformación de testosterona a 5- - DHT o (c) por bloqueo de los receptores androgénicos. La producción androgénica puede ser disminuida tanto quirúrgicamente (extirpando un tumor ovárico o adrenal productor de hormonas) como con fármacos. Si la producción incrementada de andrógenos es la consecuencia de una hiperplasia adrenal cortical, puede ser suprimido con cortisona. La cortisona exógena puede inhibir la liberación de ACTH de la hipófisis, y por ello puede disminuir la hiperplasia. Si la producción androgénica aumentada se debe a un ovario poliquístico, puede ser reducida por inhibición de la liberación hipofisaria de gonadotropinas. La administración continua de análogos de gonadorelina (leuprolido, goserelina, decapeptilo etc. ) es una herramienta muy eficiente para conseguirlo. Sin embargo, la administración de esas drogas se acompaña de efectos adversos significativos que resultan de la disminución de la producción de estrógenos y progesterona. Irregularidades menstruales, sofocos y osteoporosis son hallazgos frecuentes.[36]. Estos efectos adversos pueden reducirse por la administración simultánea de estrógenos (durante los primeros 21 días del ciclo menstrual) y progesterona (del 12 al 21 día del ciclo).

La transformación de testosterona a 5- -DHT puede interrumpirse con éxito por administración de inhibidores de la 5-- reductasa. Uno de ellos, el finasteride, ha sido ya utilizado clínicamente con eficacia significativa [37] sin alteración de los niveles plasmáticos de hormonas sexuales. El finasteride sólo inhibe el tipo III de la reductasa. [37] Existen otros bloqueadores 5- - reductasa (llamados azasteroides), que tienen un núcleo esteroideo con un 4-metil-4-azo y una cadena larga hidrofóbica en C-17 . El más eficaz de ellos es el 17- -N, N-dietilcarbamil-4-metil-4-aza-5- - androstan -3-ona, que tiene un efecto superior a finasteride en los cultivos in vitro de folículo piloso. [38]

Una vía para suprimir el crecimiento del pelo andrógeno-dependiente es mediante el bloqueo de los receptores androgénicos. El bloqueante competitivo del receptor androgénico flutamida ha sido aprobado para uso humano. Las mujeres con hisutismo idiopático que toman flutamida experimentan un 30 0e disminución del diámetro del pelo sin alteración de los niveles de gonadotropinas, testosterona, androstendiona o dehidroepiandrostendiona. [39] El tratamieto suele consistir en la administración diaria de 375 mg durante varios meses. [40] Comparado con la espironolactona (un diurético con actividad bloqueante del receptor androgénico), la flutamida es sobre 3 veces más efectiva [41,42] con menos efectos adversos (irregularidades menstruales).

Varios bloqueantes de receptores androgénicos con estructura química no esteroidea han sido sintetizados recientemente. Son las ariltiohidantoínas N-sustituídas: RU 59063, RU 56187 y RU 58841. [43,44] Estas son substancias muy potentes. Su afinidad por los receptores androgénicos es tres veces superior que la afinidad de la testosterona. Una de ellas, el RU 58841, es activo cuando se aplica localmente, lo que supone un gran beneficio considerando los efectos adversos significativos que se observan con su administración sistémica. Uno de los antimicóticos imidazólicos, el ketoconazol, es un inhibidor de la biosíntesis androgénica y también un bloqueante de los receptores androgénicos, sin embargo su afinidad por los receptores androgénicos es baja. La administración sistémica de ketoconazol para el tratamiento del hirsutismo requiere altas dosis y se asocia con una incidencia alta de efectos adversos. [45]

Muchos fármacos tienen efectos significativos en el crecimiento del pelo en humanos. Además de los previamente mencionados con afinidad por receptores androgénicos, los fármacos pueden afectar tanto al pelo andrógeno-dependiente como al andrógeno-independiente. Producen tanto caída de pelo como crecimiento aumentado.

• Fármacos que producen caída de pelo: Los fármacos pueden afectar a los folículos en anagen de dos formas: interrumpiendo la mitosis en las células de la matriz (efluvio anagénico) o induciendo la transición de los folículos pilosos de anagen a telogen prematuro (efluvio telógeno). El efluvio anagénico aparece a los pocos días o semanas tras la administración del fármaco, [46] y el efluvio telógeno solamente a los dos a cuatro meses. En ambos casos la pérdida de pelo es reversible. El efluvio anagénico puede ser producido por citotóxicos (agentes alquilantes, alcaloides ) y el telógeno por: heparina, vitamina A y sus derivados, interferones, inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina, beta-bloqueantes (propranolol, metoprolol), el antiepiléptico trimethadiona, levodopa, ácido nicotínico, sales de oro, litio, cimetidina, anfetaminas, isoniazida y fármacos antiinflamatorios (ibuprofeno, ácido acetilsalicílico). Los mecanismos moleculares precisos de la actuación de la mayoría de estos fármacos son desconocidos.

• Fármacos que producen incremento del crecimiento del pelo: Los fármacos pueden incrementar el crecimiento de pelo andrógeno-dependiente (hirsutismo) o de todo el pelo (hipertricosis). El hirsutismo puede producirse por testosterona, danazol, ACTH, metirapona, esteroides anabolizantes, glucocorticoides y algunos antiepilépticos - fenitoína y carbamazepina.[47] La hipertricosis puede ser debida a ciclosporina, minoxidil y diazóxido. El minoxidil y el diazóxido abren los canales de potasio en las membranas celulares conduciendo a la hiperpolarización. La apertura de los canales de potasio puede ser el principal mecanismo de la acción hipertricótica. Además, se ha visto que otros agentes que abren los canales de potasio (P-1075, cromakalina) son capaces de producir hipertricosis. [48]

SUBSTANCIAS ENDÓGENAS QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO DEL PELO
SUBSTANCIA	LUGAR DE ACTUACIÓN	EFECTO SOBRE EL CRECIMIENTO DEL PELO
Factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF)	Células de la papila dérmica	Aumento (H)
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)	Células de la papila dérmica	Aumento (H)
Factor beta transformador del crecimiento (TGF-)	Células de la papila dérmica	Disminución (H)
Interleukina 1-alfa (IL-1-)	Células de la matriz del pelo	Disminución (H)
Factor de crecimiento fibroblástico tipo 5 (FGF5)	Células de la matriz del pelo	Disminución (H)
Factor de crecimiento epidérmico (EGF)	Células de la matriz del pelo	Disminución (H)
Factor de crecimiento queratinocítico (KGF)	Células de la matriz del pelo	Aumento ( R)
Factor de crecimiento insulina- like I (IGF-I)	Células de la matriz del pelo	Aumento (H)
Substancia P	Desconocido	Aumento (M)
Hormona paratiroidea (PTH)	Desconocido	Disminución (M)
1, 25-dihidroxivitamina D3 (1,25/OH/D3)	Desconocido	Concentración baja=aumento (H) alta= disminución (H)

Conclusión

El folículo piloso es rico en mecanismos de control que influyen en su crecimiento. Muchos están bajo la influencia de los andrógenos, mientras que otros son altamente autónomos. Gracias a la muy larga cadena de factores que controlan el crecimiento del pelo, tenemos la oportunidad de intervenir en numerosas vías. El hirsutismo, así como la caída del pelo, son problemas psico-sociales serios para las personas afectadas. Con los recientes avances en el estudio del crecimiento del pelo, el diseño de drogas selectivas y seguras para resolver estos importantes problemas puede ser solamente cuestión de tiempo.

Referencias