Evolución favorable de la necrobiosis lipoidea ulcerada tratada con ciclosporina A
Kevin Smith, M.D.
Dermatology Online Journal (versión española): 3(1): 2

Traducido por el Dr. Ignacio G. Doval


Resumen

Es frecuente la mala respuesta de la necrobiosis lipoidea al tratamiento con corticoides tópicos o intralesionales, o a tratamientos sistémicos como niacinamida o pentoxifilina. Basándonos en trabajos no publicados que muestran un predominio de células T colaboradoras en la necrobiosis lipoidea, y en la observación del caso de una mujer cuya necrobiosis lipoidea mejoró al iniciar tratamiento con ciclosporina para un transplante renal, tratamos con ciclosporina oral a dos mujeres con diabetes mellitus insulin-dependiente y necrobiosis lipoidea ulcerada, desfigurante, en la región pretibial. Valoramos mediante fotografías la respuesta al tratamiento. En ambos casos las úlceras desaparecieron, persistiendo la remisión tras suspender la ciclosporina.


Introducción

La relación entre necrobiosis lipoidea (NL) y diabetes mellitus (DM) es estrecha. Aproximadamente el 66 0e los pacientes con NL son diabéticos. De los restantes, un 40resenta alteraciones en la prueba de tolerancia a la glucosa; y, entre aquellos que no las presentan, el 11% tiene una historia familiar de DM. La NL aparece en, aproximadamente, el 0.3 0e los diabéticos, mostrando una relación mujer:hombre de 3:1. La NL y el granuloma anular (GA)(que presenta una histología similar, y se asocia ocasionalmente con DM) pueden aparecer simultáneamente. Muchos pacientes con NL presentan daño orgánico por la DM, como nefropatía, neuropatía y retinopatía (1).

Es frecuente la mala respuesta de la necrobiosis lipoidea al tratamiento con corticoides tópicos o intralesionales, o a tratamientos sistémicos como niacinamida o pentoxifilina. Basándonos en trabajos no publicados con Arnold Schroeter y Richard Winkelmann, que mostraban el predominio de células T colaboradoras en las lesiones de NL, y recordando el caso de una mujer cuya NL mejoró al iniciar tratamiento con ciclosporina para un transplante renal, sugerimos una prueba terapéutica con ciclosporina en dos mujeres jóvenes, con DM, y graves lesiones desfigurantes de NL ulcerada pretibial.

Métodos

Valoramos la respuesta al tratamiento mediante secuencias fotográficas de las áreas afectadas. Pacientes y médicos sabían que se administraba ciclosporina (no se utilizó control con placebo). Las pacientes recibieron instrucciones impresas sobre la forma correcta de administración de la ciclosporina. Realizaron un control diario de sus glucemias, sin apreciar cambios en las mismas. Durante el primer mes realizamos controles semanales de creatinina y presión arterial, después estos controles se realizaron quincenalmente mientras se administró ciclosporina.

Caso 1: Mujer con DM insulin-dependiente diagnosticada a la edad de 14 años (en 1987); y ,desde 1990, NL confirmada histológicamente, localizada en regiones pretibiales. Las lesiones de las piernas no respondieron adecuadamente a los siguientes fármacos:

  • Niacinamida, 1 gr. / 12h desde mayo de 1991 hasta noviembre de 1993
  • Psoralenos y luz ultravioleta A (PUVA) suspendido en junio de 1992, tras 26 sesiones.
  • Acetónido de triamcinolona intralesional:
    • Pierna derecha: 3 ml (5 mg / ml ) en septiembre de 1991, y 3 ml (3 mg / ml) en enero de 1994.
    • Pierna izquierda: 3 ml (3 mg / ml) en diciembre de 1993, y 1.5 ml (6 mg / ml) en noviembre de 1994.
  • Pentoxifilina 400 mg/8h desde febrero hasta abril de 1992, y otras seis semanas de noviembre a diciembre de 1994
  • Vendaje con flurandrenolida (4 ug / cm2)(Drenison): desde noviembre de 1993 hasta enero de 1994

En octubre de 1994 se produjo la ulceración de sus lesiones de NL, que no mejoraron al añadir un vendaje hidrocoloide (Duoderm-CGF) al tratamiento. El 15 de febrero de 1995 comenzamos el tratamiento con ciclosporina (Sanidimmune)100mg / 8h ( 5mg/kg/día) (figura 1). Fue bien tolerada, y las ulceraciones comenzaron a mejorar en cuatro semanas (figura2, figura 3). Suspendimos la ciclosporina el 23 de mayo de 1995 (figura 4), y las úlceras permanecieron en remisión sin tratamiento hasta final de marzo de 1996 (figura 5, figura 6), fecha en la que aparecieron dos erosiones pretibiales de 1 ctm de diámetro en la pierna izquierda. A finales de abril de 1995 reinstauramos el tratamiento con ciclosporina, que suspendimos nuevamente tras un mes, al haber desaparecido las úlceras.



FIGURA 1 FIGURA 2


Figura 1 (izquierda): Caso 1: Inicio de la ciclosporina.
Figura 2 (derecha): Caso 2: Día 34 del tratamiento.



FIGURA 3 FIGURA 4


Figura 3 (izquierda): Caso 1: Día 64 del tratamiento.
Figura 4 (derecha): Caso 1: Día 97. Final del tratamiento con ciclosporina.



FIGURA 5 FIGURA 6


Figura 5 (izquierda): Caso 1: 15 dias tras suspender la ciclosporina.
Figura 6 (derecha): Caso 1: 142 dias tras suspender la ciclosporina.


Caso 2: Mujer con DM insulin-dependiente diagnosticada en 1977, a la edad de 13 años, y NL en las piernas desde 1983. En 1989 se ulceraron sus lesiones, no respondiendo adecuadamente a:
  • Niacinamida 1.5 g/12h durante varios meses, suspendida en 1989.
  • Acetónido de triamcinolona (5mg/ml) intralesional administrado por otro médico hasta 1989, sin que conozcamos el número de inyecciones, ni la cantidad total inyectada.
Sus lesiones de NL respondieron parcialmente a:
  • 205 lesiones de psoralenos y luz ultravioleta A (PUVA) entre abril de 1994 y julio de 1995.
  • Pentoxifilina 400 mg/8h iniciada en 1993, continuando hasta la actualidad.
En la zona pretibial continuaron produciendose ulceraciones de 1-2 cm, y el 19 de julio de 1995 iniciamos el tratamiento con ciclosporina A (Sandimmune Neoral) 100 mg / 12h ( 3 mg/kg/día). La paciente tomaba también eritromicina (250 mg /12h) para su gastroparesis diabética. Además, continuamos el tratamiento con pentoxifilina y PUVA. Exceptuando sensaciones ocasionales de nausea, el Sandimmun Neoral fue bien tolerado, y las úlceras desaparecieron en 2 meses.

En octubre de 1995 se produjo una elevación de la creatinina sérica a 189 µmol/l, por lo que suspendimos la administración de ciclosporina, volviendo la creatinina a sus valores normales en varios meses. En diciembre de 1995, y quizás en relación con la reinstauración del hábito tabáquico en ese mes, aparecieron varias erosiones de 1 cm. Al dejar nuevamente de fumar, mejoraron sus lesiones y permanece en remisión desde diciembre de 1995 con PUVA dos veces por semana y pentoxifilina 800 mg / 8h.

Discusión

Las siguientes observaciones nos llevaron a probar el tratamiento con ciclosporina en las pacientes presentadas:
  • Los estudios de marcadores de células T en biopsias de NL y GA mostraron un predomio de células T colaboradoras (datos no publicados: Smith KC, Winkelmann RK y Schroeter AL).
  • La NL de una paciente diabética mejoró al comenzar tratamiento con ciclosporina para un transplante renal. (datos no publicados: Smith KC, Winkelmann RK y Schroeter AL).
  • Se ha observado mejoría de la NL con varios tratamientos antiinflamatorios, incluyendo PUVA (2), niacinamida (3), y corticoides tópicos (4), intralesionales (5) y sistémicos (6). La ciclosporina actúa como un antiinflamatorio muy específico, inhibiendo selectivamente la proliferación de células T en respuesta a mitógenos y aloantígenos. Es más eficaz al inicio de la respuesta inmune, y se cree que el mecanismo de actuación fundamental es la inhibición selectiva de la expresión de ciertos genes, en particular el de IL-2. La IL-2 juega un papel fundamental en la orientación hacia el crecimiento y desarrollo de las células T colaboradoras/inductoras y la maduración de células T citotóxicas inducida por las células T colaboradoras/inductoras. Puede también amortiguar la liberación de IL-1 por algunos macrófagos, y disminuir la síntesis de DNA inducida por la IL-2.

    Teniendo en cuenta el potencial nefrotóxico de la ciclosporina, particularmente en pacientes que pueden tener previamente una función renal deteriorada por la nefropatía diabética, deben controlarse estrechamente los niveles de creatinina sérica, especialmente si el paciente toma fármacos, como la eritromicina (caso dos), que pueden aumentar los níveles de ciclosporina.

    Conclusión

    La ciclosporina A es útil para tratar formas graves, ulcerantes, de NL, sin que fuese necesario un tratamiento continuado con este fármaco en nuestros casos.

    Agradecimientos: Sandoz Canada nos proporcionó el Sandimmun Neoral. El autor ha impartido conferencias para Sandoz (Novartis)Corporation.

    Bibliografía

    1. Demis: Clinical Dermatology; Volume 1, Unit 4-8:1-7, revision CD-94.Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.

    2. Honig B, Morrison WL, Karp D: Photochemotherapy beyond psoriasis. J Am Acad Dermatol 31:775-790, 1994.

    3. Handfield-Jones S, Jones S, Peachey R: High-dose nicotinamide in the treatment of necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol 118:693-696, 1988.

    4. Goette DK: Resolution of necrobiosis lipoidica with exclusive clobetasol propionate treatment. J Am Acad Dermatol 22:855-856, 1990.

    5. Sparrow G, Abell E: Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica treated by jet injector. Br J Dermatol 93:85-89, 1975.

    6. Petzelbauer P, Wolff K Tappeiner G: Necrobiosis lipoidica: Treatment with systemic corticosteroids. Br J Dermatol 126 :542-545, 1992. 


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